年终盘点2014年小细胞肺癌靶向治疗
目前小细胞肺癌(SCLC)的主要治疗手段仍以化疗?放疗为主,虽然在SCLC的靶点和发病机制等领域的研究仍面临很大挑战,但研究者们仍没有放弃对SCLC的深入研究,除了寻找化疗新药,目前的研究热点主要包括:靶向治疗?免疫治疗?全基因组测序研究等?
一?小细胞肺癌的靶向治疗进展
由于尚未找到SCLC的明确靶点,所以SCLC的靶向治疗仍然面临着严峻的挑战?目前已经完成的SCLC靶向治疗研究中大多数为Ⅰ?Ⅱ期临床研究,且由于前期研究结果不理想,所以开展的Ⅲ期研究非常有限?
抗血管生成药物曾被认为是较有前景的靶向药物?但今年ASCO年会上公布的一项贝伐珠单抗联合化疗治疗初治ES-SCLC随机Ⅱ-Ⅲ期研究:IFCT-研究却得到了令人失望的阴性结果?结论认为,虽然贝伐单抗组未观察到意外的安全毒性,但贝伐单抗联合化疗不能改善初治的ES-SCLC患者的生存期,血清VEGF-A?可溶性VEGFR-1/VEGFR-2水平也不是预测因子,基于此结果,终止了贝伐单抗的Ⅲ期试验?
恩度是一种泛靶点抗血管生成药物，研究得知可以改善晚期NSCLC的生存。刚刚发表在JTO杂志上发表一项足叶乙甙/卡铂(EC方案)联合恩度与EC方案治疗初治广泛期小细胞肺癌的多中心随机对照Ⅱ期临床试验(Clinicaltrials.govNCT)结果?结论得知,恩度联合足叶乙甙/卡铂与单纯化疗相比能提高缓解率,有延长PFS的趋势,女性患者的PFS显著提高HR=0.4[0.2-0.9];p=0.).患者的生活质量评分也明显改善?恩度联合足叶乙甙/卡铂与单纯化疗相比安全性可以接受?未来需要进一步寻找抗血管生成治疗策略在ED-SCLC中的优势人群,进一步优化恩度给药方式,提高患者顺应性,改善患者的获益?
凡德他尼为口服的多靶点小分子酪酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于肿瘤细胞EGFR?VEGFR和RET酪氨酸激酶,也可以选择性抑制其他的酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶,是一种多通道肿瘤信号传导抑制剂?HOGLUN06-研究是一项铂类+依托泊苷凡德他尼治疗初治ES-SCLC随机双盲Ⅱ期研究,该研究也认为,凡德他尼联合化疗不能改善初治ES-SCLC患者生存期,且联合化疗组毒性较化疗组增加,未经选择的ES-SCLC不推荐使用凡德他尼联合化疗?
Aflibercept是可溶性的血管内皮生长因子受体重组人融合蛋白,可与VEGF-A?VEGF-B和胎盘生长因子(PIGF)结合,使其不能与细胞表面受体相互作用?在拓扑替康±阿柏西普治疗既往接受过铂类治疗的SCLC的Ⅱ期研究(S)中,共有例患者入组?研究结论认为,阿柏西普的添加可以提高铂类抵抗性SCLC患者的3个月PFS,但同时增加了毒性?相比于拓扑替康单药,拓扑替康和阿柏西普的联合对OS无明显改善?有文献报道,阿柏西普与伊立替康联合可改善转移性结直肠癌的总生存,未来可开展该方案治疗SCLC的临床研究?
由以上研究可以看出,既往被认为最有希望的抗血管生成药物却让我们大失所望?而一些在早期临床研究中显示出一定的优势,目前一些细胞信号通路抑制剂和PARP抑制剂已经完成Ⅰ/Ⅱ期临床研究,但还缺乏更高级别的证据,目前正在开展大样本临床研究?
二?小细胞肺癌的免疫靶向治疗
肿瘤免疫靶向治疗是目前的研究热点,美国《科学》杂志公布的年十大科学突破之首?针对CTLA-4?PD-1?PD-L1等免疫检测点的抗体获得了较好的效果?通过免疫治疗来诱导或强化免疫应答可能是SCLC一种新的治疗手段?
Ipilimumab是活化的T细胞和抑制调节性T细胞表达的抗CTLA-4的全人源单克隆IgG1κ抗体,属一种新型的T细胞增强剂和免疫系统激活剂?其靶向作用于CTLA-4,可阻断CTLA4与B7结合,从而去除免疫抑制效应,并调动特异性抗肿瘤免疫反应?CA-研究采用紫杉醇/卡铂联合或不联合ipilimumab治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC或ES-SCLC患者,并评估了ipilimumab治疗肺癌的安全性与疗效?结果显示,ipilimumab组的irPFS明显高于对照组(P=0.03),且分阶段组显示出较好的临床活性?由此可见,ipilimumab是一种非常有前景的可提高SCLC生存的免疫靶向药物?目前正在进行ipilimumab联合/不联合化疗治疗SCLC的Ⅲ期临床研究(CA-),另外两项Ⅱ期临床研究ICE和STIMULI也正在进行中?
Nivolumab(BMS-)是人源性抗PD-1的IgG4单克隆抗体,MPDL-A也是抗PD-L1的单克隆抗体,这两种药物在NSCLC均具有较好前景,PD-1和PD-L1是否可以作为SCLC潜在的免疫治疗靶点也是值得思考的问题,也期待能开展相关药物治疗SCLC的临床研究?
由于抗CTLA-4抗体和抗PD-1/PD-L1抗体的免疫作用机制不同,联合免疫治疗是否可以获得更好的疗效?Ipilimumab和nivolumab联合治疗黑色素瘤的Ⅰ期研究结果提示,联合治疗晚期黑色素瘤优于单药,且具有快速的?持久的?治疗性的反应?这种免疫靶向药物联合治疗的模式取得了良好疗效,也为SCLC免疫靶向治疗开启了新的治疗模式视角,目前正在进行的一项Ⅰ/Ⅱ期研究就评价了单药nivolumab或nivolumab联合ipilimumab治疗4种晚期或转移实体瘤(SCLC?三阴乳腺癌?胃癌和胰腺癌)的安全性和有效性(NCT)?希望随着对靶向肿瘤免疫反应的分子机制研究的不断深入,将会发掘更多的免疫治疗靶点从而研发相关的抗体类靶向药物,为SCLC治疗带来突破?
三?结语
目前,SCLC的靶向治疗虽然尚无突破,但通过全基因组测序研究阐明SCLC的可能靶点,实现针对驱动基因的SCLC靶向治疗是未来的研究方向?此外,免疫靶向治疗可能会给SCLC治疗带来新希望?相信随着转化研究的深入开展,将为SCLC的诊治指明方向,开启SCLC个体化诊疗的新时代?
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