1243一文囊括非小细胞肺癌免疫
整理：阿文
来源：肿瘤资讯
年可以说是免疫治疗的大年，肺癌的免疫治疗在今年取得了巨大进展。本文全面介绍非小细胞肺癌近年来免疫治疗的历史回顾及进展。
肺癌为最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）大约占所有肺癌的85％。近年来以手术、放疗、化疗和靶向治疗为主的综合治疗均取得了一定进展，但晚期NSCLC患者的长期生存率仍然较低。传统观点认为肺癌不具备免疫源性，对免疫治疗不敏感；但近年来免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（抗PD-1、PD-L1单抗）在非小细胞肺癌取得了重大进展，其中抗PD-1单抗Nivolumab最早于年3月4日得到美国FDA批准用于肺鳞癌的二线治疗，之后抗PD-1单抗Pembrolizumab、抗PD-L1单抗也相继得到美国FDA批准用于非小细胞肺癌的治疗。在今年ESMO大会公布了两个关于抗PD-1单抗在非小细胞肺癌一线治疗的重磅数据：根据KEYNOTE-Ⅲ期临床研究结果，Pembrolizumab成为PD-L1高表达晚期NSCLC的一线治疗选择；该研究结果同期在《新英格兰医学杂志》发表。但Nivolumab关于一线治疗的CheckMate研究为阴性结果，一时成为业界的焦点话题。
一、疾病流行病学
年在美国大约有,例新发肺癌病例，其中男性,例，居男性癌症发病率第二位，女性,例，居女性癌症发病率第二位；肺癌导致死亡共,例，其中男性86,例，女性71,[1]。根据年在《CACancerJClin》发表的中国大陆最新癌症统计数据显示：在中国年大约有,新发肺癌病例，其中男性,例，居男性癌症发病率第一位，女性,例，居女性癌症发病率第二位（仅次于乳腺癌）；导致死亡共,例[2]。
二、抗PD-1/PD-L1单抗I期数据探索
（一）Nivolumab在晚期实体瘤患者I期研究：Nivolumab代号为BMS-（最早为MDX-或ONO-）；该研究于年于《新英格兰医学杂志》发表[3]；在同期杂志也发表了关于抗PD-L1单抗BMS-在晚期实体瘤的I期研究，但是最终抗PD-1单抗被选择进入进一步临床开发[4]
方法：本研究入组晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、去势抵抗性前列腺癌、肾癌或结直肠癌患者；给予Nivolumab治疗，剂量为每公斤体重0.1-10.0mg、每2周；每8周进行肿瘤缓解评估；患者接受治疗直至疾病进展或完全缓解。
结果：截止年2月本研究共例患者接受过研究治疗；14%的患者出现3或4级治疗相关不良事件，有3例死亡（肺相关毒性事件）；未能定义MDT。在非小细胞肺癌、黑色素瘤及肾癌患者均出现客观缓解（完全或部分缓解）；各剂量组累计ORR为：非小细胞肺癌患者为18%（14/76），黑色素瘤患者为28%（26/94），肾癌患者为27%（9/33）。缓解持续时间比较长，在31例出现缓解的患者中20例缓解持续时间至少1年。
结论：抗PD-1单抗Nivolumab能够在大约20%-25%的非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌患者带来客观缓解；不良事件可管理。
（二）Pembrolizumab在非小细胞肺癌I期研究：KEYNOTE-研究于年发表于《新英格兰医学杂志》[5]
背景：本研究探索抗PD-1单抗Pembrolizumab在晚期非小细胞肺癌患者疗效与安全性；也探索PD-L1表达水平与临床获益之间的相关性。
方法：本研究共纳入例晚期非小细胞肺癌患者，接受Pembrolizumab治疗（剂量为每公斤体重2mg或10mg每3周，或每公斤体重10mg每2周）。用免疫组化检测肿瘤细胞膜表面的PD-L1表达水平（检测抗体为Dako的22C3）；PD-L1阳性定义为至少1%的细胞膜表面有PD-L1表达（肿瘤细胞或单核细胞）。每9周由中心影像学进行肿瘤缓解评估。
结果：与治疗相关的常见副作用为疲劳、瘙痒与食欲减退，不同剂量或用药方案之间无明显差异。对于所有患者，ORR为19.4%，中位缓解持续时间为12.5个月；中位PFS为3.7个月，中位OS为12.0个月。PD-L1表达的cutoff值被选择为50%；对于PD-L1表达至少为50%的患者，ORR为45.2%，中位PFS为6.3个月，中位OS尚未达到。
结论：Pembrolizumab治疗晚期非小细胞肺癌患者副作用可接受，并显示出较好的抗肿瘤活性。对于PD-L1表达至少为50%的患者似乎疗效更佳。
三、抗PD-1/PD-L1单抗在既往治疗失败的非小细胞肺癌的拓展：所有研究均提示抗PD-1/PD-L1单抗优效于标准化疗多西他赛；
（一）Nivolumab在肺鳞癌及肺非鳞癌的III期关键研究：CheckMate和CheckMate；由于其出色结果，分别于年5月与年9月发表于《新英格兰医学杂志》；
1、Nivolumab在肺鳞癌的III期关键研究：CheckMate；根据该研究，美国FDA于年3月4日批准Nivolumab用于既往治疗失败的肺鳞癌患者[6,7]
背景：肺鳞癌在接受一线化疗失败后治疗手段有限，标准治疗为多西他赛单药。本研究为随机、开放性、国际III期研究，比较既往治疗失败的肺鳞癌患者抗PD-1单抗Nivolumab对比多西他赛化疗的疗效与安全性。
方法：共例患者纳入本研究，分别接受Nivolumab（剂量为每公斤体重3mg、每2周）或多西他赛（剂量为每平方体表面积75mg、每3周）。主要研究终点为OS。
结果：相比多西他赛组，Nivolumab组显著改善中位OS：两组分别为9.2个月与6.0个月（风险比为0.59;95%CI,0.44to0.79;P0.）。ORR在两组分别为20%与9%（P=0.)。中位PFS在两组分别为3.5个月与2.8个月（风险比为0.62;95%CI,0.47to0.81;P0.)。未发现PD-L1表达水平与疗效之间存在相关性。
Nivolumab组7%的患者出现治疗相关3或4级毒性，而多西他赛组为55%。
结论：对于既往治疗失败的晚期肺鳞癌患者，相比多西他赛，Nivolumab显著改善OS、ORR及PFS（临床获益与PD-L1表达水平无关）。
2、Nivolumab在肺非鳞癌的III期关键研究：
CheckMate；根据该研究，美国FDA于年10月9日批准Nivolumab用于既往治疗失败的肺非鳞癌患者[8,9]
背景：既往I期研究提示Nivolumab对于治疗失败的非鳞非小细胞肺癌有较好的治疗获益，ORR为17.6%，1年、2年与3年OS率分别为42%、23%和16%。
方法：本研究为随机、开放性、国际III期研究，纳入既往含铂两药化疗失败的非鳞非小细胞肺癌患者，随机至Nivolumab组（剂量为每公斤体重3mg、每2周）或多西他赛组；主要研究研究终点为OS。
结果：相比多西他赛组，Nivolumab组显著改善中位OS：两组分别为12.2个月与9.4个月（风险比为0.73;96%CI,0.59to0.89;P=0.）。两组ORR分别为19%与12%（P=0.02）。
Nivolumab中位PFS未显著延长（2.3个月与4.2个月），但是Nivolumab组1年PFS率较多西他赛组高（19%与8%）。PD-L1表达水平越高，临床获益越大(≥1%、≥5%与≥10%)。Nivolumab组10%的患者出现治疗相关3或4级毒性，而多西他赛组为54%。
结论：对于既往治疗失败的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，相比多西他赛，Nivolumab显著改善OS。
（二）Pembrolizumab对于有PD-L1表达、既往治疗失败非小细胞肺癌的II/III期关键研究：KEYNOTE-[10]
背景：本研究为随机、开放性、II/III期研究，探索Pembrolizumab对于既往治疗失败的、PD-L1阳性非小细胞肺癌患者疗效与安全性。
方法：既往治疗失败、PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者（要求至少1%的肿瘤细胞有PD-L1表达为PD-L1阳性）经1:1:1随机接受Pembrolizumab2mg/kg、Pembrolizumab10mg/kg或多西他赛。主要研究终点为总体人群与PD-L1表达至少50%的人群中OS与PFS。
结果：从年8月到年2月，共纳入例患者：例随机至Pembrolizumab2mg/kg组、例随机至Pembrolizumab10mg/kg组，例随机至多西他赛组。在总人群，OS在两个剂量的Pembrolizumab组均显著改善，中位OS分别为10.4个月、12.7个月与8.5个月（2mg/kg组对比多西他赛HR0.71,95%CI0.58–0.88;p=0.8)；10mg/kg对比多西他赛(0.61,0.49–0.75;p0.1)；三组中位PFS分别为3.9个月、4.0个月与4.0个月。
对于至少50%肿瘤细胞表达PD-L1的亚组患者，OS在两个剂量的Pembrolizumab组均显著改善，中位OS分别为14.9个月、17.3个月与8.2个月（2mg/kg组对比多西他赛HR0.54,95%CI0.38–0.77;p=0.2)；10mg/kg对比多西他赛(0.50,0.36–0.70;p0.1)；三组中位PFS分别为5.0个月、5.2个月与4.1个月。
3–5级治疗相关不良事件在Pembrolizumab组发生率较多西他赛组更低，分别为13%（43/）、16%（55/）与35%（/）。
结论：对于既往治疗失败的、PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者，Pembrolizumab显著改善OS，并有较好的获益-风险比。
（三）PD-L1单抗Atezolizumab在既往治疗失败非小细胞肺癌的II期及III期关键研究：POPLAR与OAK；根据这两项研究，美国FDA于年10月18日批准Atezolizumab用于既往治疗失败的NSCLC患者[11]
1.AtezolizumabII期研究：POPLAR[12]
背景：PD-L1抑制剂（注意不是PD-1）是从配体的角度，阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强抗肿瘤免疫应答。既往研究提示抗PD-L1单抗atezolizumab对多种肿瘤有较好的疗效，包括非小细胞肺癌；尤其是肿瘤细胞表面和/或肿瘤浸润免疫细胞表达PD-L1的患者。本研究探索对于既往治疗失败的非小细胞肺癌患者atezolizumab对比多西他赛的疗效与安全性。
方法：本研究为一项开放性、随机II期研究，纳入既往含铂化疗失败的非小细胞肺癌患者；经1:1随机至atezolizumab1mg组或多西他赛组。基线PD-L1由免疫组化测定：肿瘤细胞（TC3≥50%,TC2≥5%-50%,TC1≥1%-5%和TC01%）、肿瘤浸润免疫细胞（IC3≥10%,IC2≥5%-10%,IC1≥1%-5%和IC01%）。所用检测抗体为VENTANASP。主要研究终点为意向性治疗分析分群（ITT）及PD-L1不同表达亚组患者的OS。
结果：从年8月到年3月，例患者随机至atezolizumab组，例患者随机至多西他赛组。在ITT人群，相比多西他赛，atezolizumab显著延长OS：两组中位OS分别为12.6个月与9.7个月；PD-L1表达水平越高，OS改善程度越大。两组中出现3或4级治疗相关不良事件的比例分别为11%与39%。
结论：对于既往治疗失败的非小细胞肺癌患者，相比多西他赛，atezolizumab显著延长OS，PD-L1表达水平越高，疗效获益越大；atezolizumab耐受性良好，其安全性特征与化疗截然不同。
2.Atezolizumab在晚期NSCLCIII期研究：OAK[13]
背景：本随机、开放性III期研究的目的为验证II期研究POPLAR的结果。
方法：本研究纳入IIIB或IV期肺鳞癌或非鳞癌患者；既往接受过一线或二线化疗方案。经1:1随机进入Atezolizumab治疗（1mg，iv）或多西他赛（75mg/m2）治疗。主要协同研究终点为ITT人群及有PD-L1表达人群（TC1/2/3orIC1/2/3，即至少1%肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞表达PD-L1）的OS。
结果：从年3月到年4月，本研究共纳入例患者；本次报道了最初例患者的数据：两组均为例患者。在ITT人群及PD-L1表达人群，OS均显著性改善。在ITT人群，两组中位OS分别为13.8个月与9.6个月（风险比为0.73[95%CI0.62–0.87],p=0.3)；在TC1/2/3或IC1/2/3（即有PD-L1表达人群，atezolizumab组为例患者，多西他赛组为例患者），OS也显著性改善：两组中位OS分别为15.7个月与10.3个月（风险比为0.74，[95%CI0.58–0.93];p=0.2)。
然而，即使是在PD-L1无表达(TC0与IC0)的患者中，Atezolizumab仍然可使OS显著改善：两组中位OS分别为12.6个月对比8.9个月（HR0.75[95%CI0.59–0.96])。组织类型方面，腺癌和肺腺癌患者的OS获益接近(鳞癌亚组HR0.73[95%CI0.54–0.98]；非鳞癌亚组0.73[0.60–0.89])。安全性与既往研究相似。
结论：本研究是PD-L1抑制剂Atezolizumab的首个Ⅲ期临床研究，该研究验证了POPLARⅡ期研究中该药显现出的疗效，且与PD-1抑制剂治疗结果相符。Azetizolumab为晚期NSCLC患者提供了另一种新的二线治疗选择，而且可以不用考虑肿瘤的PD-L1表达情况。
三、PD-1单抗在非小细胞肺癌一线的拓展:
PembrolizumabKEYNOTE-大获成功，但是NivolumabCheckMate为阴性结果；
(一)Pembrolizumab在非小细胞肺癌一线治疗的Ⅲ期临床试验：
KEYNOTE-，由于本研究出色的研究结果，在今年ESMO大会引发广泛
