每周好文肺癌易感性的研究SMGs
拓普基因，精准医疗行业领导者，她制造每一种产品的精神均基于有一天我们自己可能会用得到她。
Geneticvariationsincancer-relatedsignificantlymutatedgenesandlungcancersusceptibility
研究背景：1、癌症的发生和发展是由驱动基因的关键突变引起的。
2、”癌症基因组图谱“（TCGA）项目应用二代测序技术和生物信息学分析发现了大量导致各种癌症发生的体细胞突变。但却很少有研究调查这些显著突变基因（SMGs）的胚系变异和肺癌易感性。
3、本文在肺癌机理中，重点研究了这些显著突变基因（SMGs）的胚系变异和肺癌易感性。
研究方法
1、收集经过TCGA鉴定的12种癌种的患者例，筛选显著突变基因（SMGs），这些基因至少在一种癌症中的突变频率大于1%。
2、对位于TCGA项目鉴定出的个显著突变基因（SMGs）上的SNPs的功能效应、基因突变频率和信号通路进行研究。
3、利用IlluminaHiSeqRNA检测SMGs的这些SNPs在例正常肺组织和例肺腺癌和例肺鳞癌的表达，分析这些SNPs与肺癌发生风险的关系。
研究思路示意图
注：乳腺（BRCA），肺腺癌（LUAD），肺鳞状细胞癌（LUSC），子宫体子宫内膜癌（UCEC），成胶质细胞瘤多形性（GBM），头颈鳞状细胞（HNSC），结肠癌（COAD），直肠癌（READ），膀胱尿路上皮癌（BLCA），肾透明细胞（KIRC），卵巢浆液性癌（OV）和急性骨髓性白血病（AML）。
结果一：
在筛选出的个SMGs中，发现个SNP与肺癌风险显著相关。有11个SNP在新发现和验证人群中都与肺癌风险（P0.1）相关，其中8个SNP显著相关（P0.05）。如图一。
图一癌症相关显著突变基因的显著相关的SNPs与肺癌的发生风险的关系
注：a.遗传模式：dom–dominant,rec–recessive,add–additive
b.经年龄、性别、吸烟状态标化。
c.经年龄、性别、研究、关键组成成分标化。
最显著的是PPP2R1A基因上的rs（OR=0.84,95％CI：0.75-0.94，P=0.），在验证人群也显著相关（OR=0.93,95％CI：0.88-0.98，P=0.01）。结合两个人群的结果，我们对11个确定的SNP进行了meta-分析，显示均与肺癌风险显著相关，其中相关性PPP2R1A：rs最高（OR=0.91,95％Cl：0.87-0.96，P=2.3×10-4）。
结果二：
为了研究这11个SNP的风险风险等位基因的累积效应，通过分析在病例和对照样本中SNP的数量及对肺癌风险的影响，建立了风险评分。如图二。
图二癌症相关显著突变基因的显著相关的SNPs与肺癌的风险评分
结果显示：与最低风险评分（≤0.90）相比，评分在0.91-1.16，1.17-1.35和1.35的受试者的肺癌风险增加分别为1.4倍（OR=1.40,95％CI1.12-1.76，P=2.8×10-3），1.6倍（OR=1.58,95％CI1.26-1.98，P=6.3×10-5）和1.9倍（OR=1.90,95％CI1.53-2.37，P=8.4×10-9），肺癌分别为风险增加趋势（P=9.5×10-9）。随着风险得分的增加，这些风险呈上升趋势(P=9.5×10-9)
SNPs功能
为了解与癌症相关的已鉴定SNP功能的影响，在Genevar公共数据库中，通过eQTL分析检测SNP相关基因表达。发现有7个SNP可用，其中4个与正常组织中的基因表达显著相关：
①rs和在皮肤细胞中表达的PPP2R1A（P=0.04）
②rs04682和在成纤维细胞中表达的ATR（P=0.03）
③rs和在淋巴细胞样细胞中表达的SETBP1（P=0.04）
④rs和在CEU人群表达的ERBB4（P=0.）
结果三：
图三癌症相关显著突变基因在肺癌肿瘤和正常组织的表达
在TCGA数据库中，肺癌肿瘤（n=）和正常组织（n=）中均有以下8个基因的表达：PPP2R1A，ATR，ELF3，ERBB4，SFTA1P，LRRK2，SETBP1和GATA3。图三显示：与正常肺组织相比，这些基因的表达显著改变（P0.）。
结果四：
通过对8个基因在12个TCGAPan-Cancer数据库中的不同癌症的突变频率分析发现，这些确定基因的最高平均突变频率出现在肺癌（腺癌：5.1％;鳞状细胞癌：4.9％）中（图四）。在这些基因中，突变频率最高的是SETBP1基因，其表达可能受rs基因型的影响，12.7％的肺腺癌中发现该突变。
综合网络分析图
通过IPA分析了8个候选基因，揭示了由这些基因和AKT/NF-κB调控途径组成的相互作用网络。
结论：本文这种大型综合多病例对照研究的结果揭示了与肺癌风险相关的SMGs中的新型遗传变异体，首次表明SMGs的遗传变异可能有助于肺癌易感性的研究，有利于揭示肺癌发生的新机理。
小拓有话说：
拓普基因于公元年成立于美丽的广州，是拓普医疗集团的全资子公司。拓普基因一直秉承以患者为中心，改善人类健康为己任。以“基因+转诊”整体化服务、“科研+临床”应用相结合，以及“基因+细胞”双引擎驱动模式，推动精准医疗临床应用，从而带动基因、细胞领域科技的飞速发展。
拓普基因拥有全资及参股的现代化国际实验室三个，共占地积约平方米。全资拥有11项科技发明专利。拥有中国第一家精准医疗中心，为实现精准医疗搭建实体平台。建立了国内最大的肿瘤诊断临床推广团队，帮助、惠及更多的肿瘤患者，延长人类生命！
目前业务遍布国内除西藏外各个省市自治区，并在香港、英国设立全资子公司，并医院等非盈利性研究机构，助推精准医学发展。
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