CSCO2015复发性小细胞肺癌治疗
作者：王艳张明辉哈尔滨医院
来源：中国临床肿瘤学进展
导语
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肺癌是癌症的主要死亡原因，小细胞肺癌(smallcelllungcancer，SCLC)约占肺癌14%，是一种高侵袭性肿瘤，其特点为生长迅速，倍增时间短，容易发生远处转移，预后差。SCLC确诊时多为广泛期，对放化疗敏感，近期客观缓解率高，但90%以上患者治疗后短期出现复发和转移。与非小细胞肺癌层出不穷的靶向药物不同，SCLC治疗进展缓慢，尤其复发性SCLC治疗，近几年一直裹足不前(表1)。但近一年多项临床试验的公布给复发性SCLC治疗带来了一丝曙光。
一?v2版NCCN指南推荐复发性SCLC化疗药物
v2版NCCN指南推荐SCLC根据复发时间不同，二线推荐了多种单药治疗方案。2~3个月内复发，体力状态评分0~2可选用药物紫杉醇?多西他赛?拓扑替康?伊立替康?替莫唑胺?吉西他滨?异环磷酰胺，2~3个月到6个月复发选用药物为拓扑替康口服或静脉使用，紫杉醇，多西他赛，吉西他滨，长春瑞滨，口服依托泊苷，替莫唑胺，6个月以上复发患者，应用初始方案。与年指南比没有任何变化。
二?ASCO相关临床试验
年5月29日，第51届ASCO在芝加哥隆重召开，免疫靶向治疗成为本届盛会最闪亮的明星。与年伊始，美国总统奥巴马在演讲中提到的精准医疗计划不谋而合。免疫靶向治疗开启了肺癌治疗又一个新时代，为一直停滞不前SCLC治疗带来了新的希望。目前主要应用的免疫靶向药物为针对于靶点PD-1/PD-L1和CTLA-4。Nivolumab是一种人源性抗PD-1的IG4单克隆抗体，通过阻止PD-1/PD-L1途径，进而改善体内T细胞免疫功能，可以有效地提高免疫系统对于肿瘤的杀伤作用。鉴于在其在NSCLC中的突出表现，非小细胞肺癌v5版NCCN增加nivolumab作为晚期鳞癌一线治疗后进展的可选方案，是目前NSCLC鳞癌中唯一可选择的靶向药物。Ipilimumab是一种单克隆抗体，能有效阻滞CTLA-4分子，目前主要批准应用晚期黑色素瘤。ASCO(摘要号)公布了CA-的研究结果。研究主要是评价nivolumab联合lpilimumab治疗复发SCLC的疗效。该研究共入组75例患者(nivolumab，n=40;nivolumab+ipilimumab，n=35)。患者既往接受以铂类为基础的化疗方案，疾病进展后随机接受nivolumab(3mg/kg，每两周一次)或nivolumab+ipilimumab(1+1mg/kg，1+3mg/kg或3+1mg/kg，每3周1次)。nivolumab+ipilimumab组用药4周期后继续接受nivolumab(3mg/kg，每2周1次)，该研究的首要评价终点为客观反应率(ORR)，次要终点为安全性?无疾病进展时间(PFS)?总生存率(OS)?生物标志物的分析。结果显示，nivolumab组部分缓解(PR)15%(6/40)，疾病稳定(SD)22.5%(9/40)，疾病进展(PD)62.5%(25/40)。nivolumab+ipilimumab组20例可评价疗效的患者中，CR5%(1/20)，PR20%(4/20)，SD30%(6/20)，PD45%(9/20)。药物不良反应方面，nivolumab组发生率大于10%毒副反应主要包括，疲劳(18%)?腹泻(13%)?恶心(10%)和食欲下降(10%)。nivolumab+ipilimumab组，疲劳(29%)?腹泻(17%)?皮肤瘙痒(14%)?恶心(11%)?内分泌紊乱(11%)和皮疹(11%)，3/4级毒性主要包括腹泻(6%)和皮疹(6%)。药物相关性肺炎共2例，每组各1例。结果发现，在未经选择的PD-L1小细胞肺癌人群中，无论是nivolumab单药还是两药联合，都对既往接受过治疗的SCLC患者具有较好的疗效和持续缓解。相信随着对免疫治疗靶点的进一步认识，针对于经选择的特异免疫靶点SCLC人群，将会获得更多的临床获益。
ASCO另一项关于复发性SCLC治疗的研究(摘要号)评价了PM联合多柔比星二线治疗SCLC疗效。PM是一种新的合成药，属于四氢异喹啉家族，与DNA结合可诱发DNA断裂和转录阻滞，在体外实验中证明PM与多柔比星具有协同效应。本研究共评价21例患者，PM与多柔比星剂量分别为(4mg/m2或2mg/m2)和50mg/m2，每3周1次。其中男性16例，中位年龄为62岁(48~73岁)，6例脑转移，13例为大肿块，17例患者一线治疗时具有良好的反应率，其中1例患者达CR。中位无化疗间歇(CTFI)为3.1个月。48%为难治性复发(复发时间小于90天)。结果显示，客观有效率(ORR)为67%(95%CI43%~85%)，其中CR10%。不良反应方面，4级中性粒细胞减少?血小板减少和贫血的发生率分别为86%?19%和5%。其他毒性还包括疲劳(3级14%)，厌食，恶心呕吐，脱发，口腔炎(3级10%)，味觉障碍，便秘(10%)和肺炎(10%)。3例患者因骨髓抑制停止治疗。没有5级心脏不良事件的发生。截至年1月，5例患者仍在治疗中。无疾病进展时间PFS为4.7个月(95%CI3.5~notreached)。PM联合多柔比星二线治疗SCLC显示出令人可喜的临床效果，其二线客观缓解率可以和一线治疗媲美，为小细胞肺癌崎岖之路，提供了新的路标。
三?-年小细胞肺癌二线治疗临床试验
氨柔比星是第三代合成的蒽环类药物。是一种拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，在多种实体瘤中，氨柔比星较多柔比星显示更好的抗肿瘤活性，毒性方面氨柔比星与多柔比星相似，目前已有多个研究显示小细胞肺癌二线治疗中应用氨柔比星具有较好的疗效，耐受性良好。但关于氨柔比星联合紫杉醇的二线治疗疗效仍未有证据。Pasello等于年4月公布了一项氨柔比星联合紫杉醇二线治疗SCLC的一项研究，该研究共纳入68例患者，氨柔比星70mg/m2d1?紫杉醇mg/m2d1，每3周为1个周期，最多不超过6个周期。其中PR为30%，SD为34%，疾病控制率(DCR)为64%。PFS和OS分别为21.8周和26.5周，血液学毒性方面，3~4级白细胞和粒细胞减少的发生率分别为31%和22%，3级贫血发生率为3%，4级血小板减少发生率为9%。该研究首次公布了氨柔比星联合紫杉醇在SCLC二线治疗中疗效，但遗憾的是该研究为一项回顾性单中心研究，样本量较小，联合治疗更确切的数据尚需前瞻性的研究进一步验证。
分子靶向治疗开启了肿瘤治疗的新时代，靶向治疗在NSCLC中如火如荼进行中，而在SCLC中，尽管也有多种靶向药物应用，但均未取得好的疗效。年8月JCO公布了SouthwestOncologyGroupS研究结果。该研究为一项Ⅱ期随机研究，主要研究目的为评价周疗拓扑替康联合抗血管生成药物阿柏西普(ziv-aflibercept)与单用拓扑替相比是否疗效更好。研究入组条件为既往接受过一线以铂类为基础的化疗?PS评分0~1?最近无心血管事件发生。共纳入例患者，一组接受拓扑替康4mg/m2联合阿柏西普6mg/kgiv，另一组为单用拓扑替康4mg/m2，21天为一个周期。首要评价终点为3个月的PFS。结果显示，拓扑替康联合阿柏西普在铂类难治性复发组疗效优于单药组(27%vs.10%，P=0.02)，但在铂类敏感性复发(复发时间大于90天)组无差别(24%vs.15%，P=0.22)在疾病控制率方面，靶向联合组在铂类敏感组优于单药组(37%vs.18%，P=0.05)，在铂类难治性复发组(25%vs.15%，P=0.14)。OS方面两组无明显差别，靶向联合组毒副反应更大。尽管首要终点3个月PFS有改善，但遗憾的是OS未见提高。该研究结果并未将靶向治疗在SCLC中作用提高。随着分子诊断学在肿瘤中的应用，相信未来会发现更具有特异性的SCLC驱动基因，走出一条真正属于SCLC靶向之路。
随着肿瘤免疫学的和分子生物学技术的发展，肿瘤的生物治疗得到广泛
