PD1联合治疗肿瘤晚期患者的希望
症免疫疗法的背景年12月19日，Science期刊评选癌症免疫疗法为年度最重要的科学突破；年卫计委重大新药创制专项，明确将PD-1、PD-L1及CTLA-4列为重要靶点。申报名单中，中美华世通、中山康方、上海君实、四川大学、复旦大学，都是小公司或学术机构，目前都还在临床前。不过有anti-PD1、anti-PDL1单抗的百济神州却不在名单之列。
癌症免疫疗法可以追溯到上世纪80年代末。当时法国科学家詹姆斯·阿利森发现人体血液内的T细胞表面有一种叫做CTLA-4的分子，它会阻止T细胞全力攻击“入侵者”，起着类似刹车的作用。科学家开始思索：如果“阻击”CTLA-4，那么T细胞受到的束缚会不会被解除进而全力对抗癌细胞呢？直到近10年后的年，阿利森才利用小鼠实验证实了这一猜测。年公布的一项临床试验结果表明，接受CTLA-4抗体治疗的黑色素瘤患者平均存活10个月，寿命比没有接受这一治疗的患者延长了4个月，这是第一个可以延长黑色素瘤患者生存期的疗法，医学界为之震惊。几乎与阿利森同时期，日本京都大学教授本庶佑发现了T细胞上的另一个“刹车”分子—PD-1。涉及该分子的首个临床试验年启动，从一小部分患者中得到的初步结果看，抗PD-1疗法具有令人兴奋的应用前景。PD-1由日本京都大学本庶佑教授于年发现。日本药厂小野制药与Medarex公司自年合作开发PD-1。PD-L1由中国科学家陈列平(LiepingChen)教授于年发现。他现任美国耶鲁大学医学院免疫生物学和医学系教授、耶鲁癌症中心肿瘤免疫学主任。他的实验室对免疫检验点的共刺激机制作出一系列重要发现，包括PD-L1和4-1BB等。免疫疗法除了在黑色素瘤、肺癌、和肾癌这些早期适应症之外，在膀胱癌、头颈癌等其它实体瘤也显示一定疗效。虽然这些实体瘤的应答率较低，在10-20%之间，但这些是严重的疾病，几乎没有什么治疗手段，所以任何微小的进展都是值得 卡博替尼(也叫)是一个多靶点的靶向药物，包括MET和VEGFR2靶点，已经被FDA批准用于治疗甲状腺癌和肾癌。有数据表明可以有调节肿瘤患者免疫功能的作用，所以研究人员设计了这个临床试验，探索和Opdivo是否联合使用会更好。
临床设计：招募了24名患者，包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者;具体的联合方式：每天40mg或者60mg联合Opdivo1mg/kg或者3mg/kg，Opdivo2周一次。
结果：18位可以评估的患者6位肿瘤缩小至少30%，有效率是33%;7位患者肿瘤稳定不进展，所以疾病控制率是71%。
副作用：常见的副作用包括腹泻、声音嘶哑、血小板降低、低钠、中性粒细胞减少、疲劳等，没有严重的致死的副作用，不过有的患者由于副作用比较大需要减量使用。
最后，研究人员认为联合Opdivo的副作用可控，不过的剂量60mg太高，40mg联合3mg/kg的Opdivo不错。
PD-1抗体Keytruda联合阿西替尼-控制率88%
阿西替尼是一个抗血管生成的药物，已经被批准在肾癌的二线用药。研究人员研究了阿西替尼联合PD-1抗体Keytruda针对晚期肾癌患者的安全性和有效性。
临床设计：招募52名没有接受过系统性治疗的晚期肾癌患者;具体的联合方案：阿西替尼每天两次，一次5mg;PD-1抗体2mg/kg，21天一次。
结果：52名患者中35名患者肿瘤缩小，包括2位患者肿瘤消失，有效率67.3%;11名患者肿瘤没有长大，疾病控制率88%。
副作用：常见的副作用包括高血压、腹泻、头疼、低钠血症和转氨酶升高。四位患者由于肿瘤进展退组，6位患者由于副作用太大退组。
PD-1抗体Keytruda联合乐伐替尼-控制率%
乐伐替尼也叫E，是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret，在肝癌中的数据不错，副作用不是很大。
临床设计：招募13名晚期肿瘤患者，包括2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤;具体的联合方案：E的剂量是20mg和24mg两种，Keytruda是mg三周一次。
结果：13名患者中7位肿瘤缩小，有效率54%;6位患者肿瘤没有长大，疾病控制率%。具体临床数据如下图。
副作用：常见的副作用包括肝损伤、疲劳、高血压、关节痛和食欲减退等。24mg的剂量有点高，20mg还可以接受。
PD-1抗体Keytruda联合IDO抑制剂-控制率74%
IDO是存在于肿瘤微环境的一种分子，它的存在会让T细胞吃不好饭，也就没有力气去杀肿瘤细胞。IDO的抑制剂Epacadostat可以抑制IDO的活性，让T细胞吃饱喝足对抗肿瘤细胞。
临床设计：招募62位晚期肿瘤患者，包括黑色素瘤、肺癌、三阴乳腺癌、子宫内膜癌和头颈癌等。具体的联合方案：Keytrudamg三周一次;Epacadostat的剂量从25mg、50mg、mg到mg不等，一天两次。
结果：19位初治的恶黑患者，4例完全缓解，7例部分缓解，3例稳定，控制率74%;12位非小细胞肺癌的患者，5位部分缓解，2位位病情稳定，控制率58%;7位子宫内膜癌患者，1位完全缓解，1位部分患者。其他的膀胱癌和头颈癌也有有效的患者。
关于PD-1抗体的联合治疗，虽然有这么多不错的临床数据，但是大家还是谨慎对待，毕竟这些临床数据都是入组人数很少的临床试验，不一定具有代表性，这些临床试验更多的是药厂推动的。现在的趋势是不管啥抗肿瘤药物都想和PD-1抗体进行联合看看效果。另外，联合治疗的过程中可能会出现不可控的副作用，这一点也一定也考虑到，安全第一。下面是之前咚咚肿瘤科采访陈列平教授关于PD-1抗体联合治疗的一些观点，供大家参考：
医瘤网：联合治疗是目前一个热门的话题，手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗，如何有机组合，您怎么看未来的前景?
陈教授：我个人谨慎看待这些联合治疗的手段，因为目前的联合治疗更多的是一些随机的甚至是有些盲目的联合。比如，某药企恰好有个其他什么药，他们希望和热门的PD-1/PD-L1抗体联合，期待能有好的效果。这些联合治疗现在大多是由药物公司在导向，很多都缺乏科学依据。当然，任何新生事物，一开始都是不完美的;就像西部大开发，刚开始的时候大家比较盲目，一窝蜂的去做，抢到一块算一块，到后来，热情冷却下来，渐渐地就会理性地去分析问题，总结经验教训，然后效果就会好很多。目前这种阶段，可能会持续3-5年，等这一批盲目的尝试，该失败的都失败了以后，大家就会更理性地看待联合治疗，然后设计出更合理的临床试验。科学的进展需要很长时间的艰苦探索和点滴积累，不是天上掉馅饼，捡到就可以吃的;中间还有很多的挫折，最终才会有一个理想的结果。科学进步的每一步，从基础研究到临床应用，都需要很长的时间，希望患者能够理解。
