用于EGFR突变非小细胞肺癌治疗的新一代
自发现EGFR敏感突变是预测EGFRTKIs治疗有效生物标志物以来，NSCLC患者靶向治疗领域取得了革命性的发展。同含铂两药的标准化疗相比，敏感突变患者接受EGFRTKI的治疗后显著获益。然而，患者在接受平均9-13个月治疗后均会出现疾病进展，获得性耐药一般都是由EGFRTM突变所导致。一类新型、可以靶向敏感及TM突变，且对野生型EGFR具有选择保守性的第三代EGFRTKIs已被研发。早期数据显示奥希替尼、rociltinib和HM等第三代EGFRTKIs具有较好的临床疗效和耐受性。另一个正处于批准阶段的EGFRTKI是AZD，它可以渗透通过血脑屏障治疗脑转移患者和软脑膜疾病，且已在脑转移患者中显示出了最初的治疗效果。目前已经报道的关于第三代EGFRTKIs的获得性耐药突变包括CS。鉴于非侵入性的优势，血浆ctDNA有望被批准用于TM的突变检测，并可用于阐明第三代EGFRTKIs的耐药机制，第三代EGFRTKIs的耐药机制有助于新一代EGFRTKIs的研发。
1.前言
肺癌是世界范围内导致死亡的主要癌肿，每年有万患者死于肺癌。在晚期非小细胞肺癌患者中，接受以铂类为基础的化疗时，其中位生存期仅有8个月。EGFR基因的激活突变发现后，EGFR成为了TKIs的治疗靶点，并改变了晚期NSCLC患者的治疗模式。在未选择的人群中，体细胞EGFR突变普遍存在于东亚患者中，其突变频率为30%-50%，而高加索人种的EGFR突变频率只有10%。激活型EGFR突变可以驱动信号转导通路，导致细胞生长和增殖。已知的两种最常见的EGFR突变类型为19外显子的缺失突变和21外显子的点突变（LR），这两种突变类型占到了所有已知EGFR激活突变的90%，且此类突变对于EGFRTKIs的治疗具有较高的敏感性。关于晚期未经治疗的携带EGFR敏感突变的NSCLC患者的大量研究显示，接受厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼治疗的患者在疗效和生活质量方面均显著优于化疗，这使得EGFRTKIs被批准用于一线EGFR突变型NSCLC患者的治疗。
接受EGFRTKIs治疗的患者不可避免的会出现耐药。EGFRTKIs获得性耐药的机制包括EGFR的二次突变（50%-60%）、旁路激活（1-25%）、组织学和表型的改变（5-10%）和未知突变（20-30%）。普通的耐药机制是EGFR的二次突变，该突变为20外显子的蛋氨酸替换为苏氨酸。苏氨酸的替换突变导致第一代EGFRTKIs同ATP口袋的结合出现了位阻效应，且该突变导致ATP同ATP口袋的结合能力比EGFRTKIs更强。
2.第二代EGFRTKIs
第二代EGFRTKIs（阿法替尼、da北京治疗白癜风去哪好儿童医院白癜风外用药
