非小细胞肺癌术后辅助治疗进展
作者：王长利天津医院
来源：CSCO教育文集
导语
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肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌。手术是非小细胞肺癌主要的治疗手段。手术治疗标准目前仍然是肺叶切除+系统性淋巴结清扫。近年来，虽然手术技术尤其是微创技术获得了较大的发展，但是手术后仍然会出现复发和转移，即使是Ⅰa期的肺癌，手术后仍有约20%的患者会出现复发和转移［1］。所以对于手术后的患者需要进行辅助治疗，包括化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等，以期提高生存期。
非小细胞肺癌术后辅助化疗证明能够延长生存期，所以一些肺癌患者术后推荐应用辅助化疗。但是辅助化疗应用近年来遇到明显的瓶颈：首先，辅助化疗的5年生存率仅仅延长5%，70%～80%的患者并不能从辅助化疗中获益（LACE研究）［2］。其次，因为辅助化疗对很大一部分患者无效，所以辅助化疗个体化应用的分子标志物研究很多，但是，到目前为止并没有较好的分子标记物可以应用于临床。年新英格兰医学杂志发表文章认为ERCC1的表达能对非小细胞肺癌患者术后辅助化疗的获益进行预测，然而年，同一课题组发表文章认为ERCC1的表达并不能对非小细胞肺癌患者术后辅助化疗的获益进行预测［3］。年ESMO大会上，SeymouL［4］报告应用LACE研究的肺癌标本，检测ERCC1等生物标记物，发现ERCC1等并不能用来对辅助化疗的应用进行预测。IALT研究中，对例患者进行P53测序，发现42%患者存在p53突变，但是p53不能够预测辅助化疗疗效［5］。年的ASCO大会上，MassutiB［6］等报告了SCAT研究（对已切除的淋巴结阳性的NSCLC患者，根据BRCA-1表达水平进行个体化辅助化疗的随机Ⅲ期研究），发现根据BRCA1水平进行个体化辅助化疗不改善OS（HR=0.86，95%CI0.59～1.27）；进一步研究发现对于BRCA1高水平患者，多西他赛单药非劣效于顺铂/多西他赛（HR=1.24）；对于BRCA1低水平患者，顺铂/吉西他滨方案优于顺铂/多西他赛（HR=0.50，P=0.）；完成计划治疗的完整剂量可带来生存获益（HR=0.63，P=0.04），似乎BRCA1的表达对于辅助化疗的应用可能有一定的意义。总体上说，尽管到目前为止，还没有一个好的标志物能够应用于临床，但是辅助化疗个体化应用的分子标记物目前仍然是研究热点之一。
由于辅助化疗的应用有很大的局限性，学者们在寻找着新的治疗方案以弥补辅助化疗的不足。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗在晚期肺癌的治疗方面获得较大的发展。学者们考虑术后是否可以应用靶向治疗和免疫治疗。辅助免疫治疗方面，日本学者进行了一项Ⅲ期临床研究，将ⅠB～Ⅳ期的手术切除患者随机分为两组，一组给予化疗，一组给予化疗+激活的杀伤性T细胞和树突状细胞免疫治疗，结果发现化疗+免疫治疗组与化疗组比较：5年生存率分别为81.4%和48.3%（HR0.，95%CI0.～0.，P=0.）；5年无复发生存率分别为56.8%和26.2%（HR0.，95%CI0.～0.，P=0.），获益显著［7］。目前研究认为免疫治疗在肺癌未来的辅助治疗中会可能会发生很大的作用。
辅助靶向治疗方面，目前已经有一些临床研究论证辅助靶向治疗的作用［8-10］。年的ASCO会议上，报告了RADIANT研究（比较ⅠB～ⅢA期EGFR阳性（IHC/FISH）NSCLC患者行肿瘤完全切除后接受辅助厄洛替尼与安慰剂的随机双盲Ⅲ期研究）的最终随访结果：发现辅助厄洛替尼治疗并未延长EGFR表达的肿瘤患者的DFS。在肿瘤出现del19和LR突变的患者亚组中，发现辅助厄洛替尼治疗后，DFS初始有延长趋势，但是未观察到有任何明显的长期获益（HR0.94，95%CI0.～1.）。OS（HR1.12，95%CI0.～1.）也无获益。该研究进一步检测了EGFR的罕见突变（除del19和LR），也没有见到其与DFS有关（HR1.19，95%CI0.44～3.22）［11］。医院进行了辅助靶向治疗和辅助化疗比较的临床研究（ML：EGFR19或21外显子突变的ⅢA期NSCLC辅助靶向厄洛替尼治疗和辅助化疗比较的Ⅲ期临床研究），希望能进一步解答辅助靶向治疗的问题。
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