肺癌二线治疗失败耐药后，何去何从

上海医院韩宝惠

近年来，国际范围与我国的流行病学数据均显示，肺癌发病率和死亡率均在显著增长，是威胁人类健康的恶性肿瘤之一。数据显示，初诊时半数左右的患者已经发生了远处转移，晚期肺癌患者的诊疗面临巨大需求与挑战。而随着治疗水平的不断提高，患者生存期也在不断延长，因此对于一线、二线治疗失败后仍能够接受治疗并且具有治疗意愿的患者比例也在不断提高。现有哪些治疗手段能够用于多线治疗当中，如何为患者选择更好的治疗药物都需要深入地思考与探索。现特邀上海医院韩宝惠教授，对以上问题加以阐述，为临床应用提供更多思路。

韩宝惠教授

肿瘤流行病学数据显示，肺癌在所有恶性肿瘤中发病率位居第一，也是癌症相关死亡的首要因素。

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中的主要病理类型，约占总体患者的80%以上。而半数以上的NSCLC患者在疾病诊断时已是局部晚期或已发生远处转移，无法进行手术切除，导致预后较差，美国年~年调查数据显示，这部分患者整体5年生存率仅为17.7%。

由此可以看出，当前晚期NSCLC患者的诊疗仍存在巨大的临床需求，亟需临床学者给予高度重视和积极探索。

晚期一线、二线治疗标准不断树立，

肺癌诊疗走向精准

近年来，随着药物研发力度的加强与精准治疗策略的优化，一改既往肺癌治疗以化疗为主的局面，而根据患者基因突变状态，精准地选择靶向治疗、免疫治疗等不同手段，使得晚期肺癌患者的生存时间逐步延长。

表皮生长因子受体（EGFR）-

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）诞生，

开启肺癌精准医学之路

经过近十年时间，靶向治疗的不断发展，尤其对于具有EGFR基因突变的NSCLC，从IPASS研究打开精准医学大门，随后OPTIMAL、LUX-Lung3等多项大型临床研究数据显示，TKI药物将EGFR突变阳性NSCLC患者中位生存期从不足一年提高到36个月左右，其地位已经不容质疑，被国内外权威指南推荐一线治疗EGFR基因突变的晚期NSCLC。但多数EGFR突变阳性患者会在TKI治疗后10~12个月出现耐药，并产生新的EGFR基因突变。年公布的AURA系列研究显示，一线治疗后出现EGFRTM突变的NSCLC患者，与化疗相比，接受奥希替尼后的无病生存期显著延长（10.1个月对4.4个月，P＜0.），降低疾病进展风险达70%。

针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合的患者，克唑替尼获FDA批准用于一线治疗局部晚期或转移性ALK融合的NSCLC。之后，研究显示针对ALK靶点的critinib用于克唑替尼治疗失败后的患者能够获得80%左右的有效率。同时，其他brigatinib、nsartinib等针对ALK这一靶点的ALK抑制剂，也通过ALTA、Xalt3等研究，在未经ALK抑制剂治疗或克唑替尼耐药后患者中进行试验，旨在为ALK融合NSCLC的一、二线治疗提供更多手段。

化疗联合血管靶向抑制剂，

全面、有效治疗野生型NSCLC患者

因血管生成伴随肿瘤生长的整个过程，抗血管生成治疗也是针对NSCLC的重要手段之一。

贝伐珠单抗是首个抑制血管内皮生长因子（VEGF）的血管靶向药物，在多个实体肿瘤中被证实与化疗方案联合使用，在EGFR野生型NSCLC患者的一线治疗中也显示出了明确的疗效与良好的安全性。E、AVAiL、BEYOND等数项的国内外大型Ⅲ期临床研究证实，化疗方案基础上联合贝伐珠单抗能够延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），降低疾病进展风险达60%左右，降低死亡风险逾30%。

此外，nintdanib作为口服三联血管激酶抑制剂，被批准与多西他赛联合用于治疗一线化疗失败后的局部晚期或复发转移性NSCLC；而另一种大分子血管生成抑制剂ramucirumab被批准联合多西他赛用于治疗既往接受过含铂化疗后进展的转移性NSCLC患者。

晚期NSCLC三线治疗在不断探索中前行

为进一步延长患者生存期，提供更多的药物治疗选择，当前多项临床研究在NSCLC三线及后线治疗中展开探索。

1.对于接受TKI药物二线治疗失败的EGFR突变阳性的NSCLC患者，如果继发EGFRCS突变，目前尚无明确的三线治疗药物。

2.当前有关晚期肺癌三线治疗的化疗药物的临床试验均为单中心的小样本研究，但治疗效果并不明显。加之较高的不良反应发生率，化疗药物的应用在临床实践中仍受到一定限制。此外，目前尚无可预测的标记物来判断哪一类的患者能够从三线化疗中获益。

3.盐酸安罗替尼（AL）是一种新型小分子多靶点TKI，能够有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。同时，药物使用与EGFR基因突变结果无关，并不受到EGFR基因突变结果的影响。安罗替尼治疗晚期NSCLC的随机、双盲、安慰剂对照多中心Ⅱ期临床研究中显示，中位PFS是4.83个月，显著优于安慰剂组的1.23个月，具有统计学差异（P＜0.），疾病控制率（DCR）达到83.3%，客观缓解率（ORR）为10.00%，同时耐受性良好，安全性高。

4.除了以上药物外，其他药物也在NSCLC治疗当中展开一定的探索，如雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路、有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路等的靶向治疗，在三线药物的研究中被证实发挥一定的临床活性。

综合以上的研究进展和药物使用现状，目前临床实践中，二线失败后的治疗方案仍旧十分有限。各治疗药物相关的循证证据尚不充分。理论上，在经治的晚期肺癌患者中，若其一般身体状况仍较好且在既往的治疗中发生毒副作用较小，可继续接受三线甚至多线治疗。但由于临床诊疗中尚无标准共识，当前面临的问题仍较为严峻。

面对诊疗困境，

积极寻找适应我国临床诊疗的相应对策

治疗靶点不断深入探索，

新型药物为肿瘤患者耐药带来希望

随着精准医学理念的不断发展，新的药物治疗靶点将陆续被发现，给更多经治的NSCLC患者提供更多药物选择。而随着新型药物的不断研发，“山穷水尽疑无路”的耐药困境将“柳暗花明又一村”。

例如，近几年不断获得突破性进展的免疫治疗，在肺癌领域中开展的KEYNOTE-研究显示，程序性死亡配体-1（PD-L1）表达＞50%的患者接受免疫治疗的效果明显优于目前的一线化疗方案。Pmbrolizumab已经被FDA批准用于PD-L1表达阳性的转移性NSCLC患者的一线治疗。

相信今后，免疫治疗与其他方案联合使用仍有很大的探索空间。

应加强药物在三线治疗中的循证研究，

为指南共识的制定提供充分的证据

当前，在肺癌诊疗策略的规范化方面已有多项权威的指南与共识，但其中针对三线治疗的推荐方案基本为参加临床试验或给予最佳支持治疗，仍无明确的标准治疗方案。

随着肺癌药物研发、试验进程的不断推进，在重视新型药物的临床试验的同时，仍需要开展更大规模的前瞻性研究，来对已有的多种药物用于NSCLC患者多线治疗的有效性进行评估。例如，即将召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会当中，安罗替尼治疗晚期NSCLC的多中心Ⅲ期临床研究数据即将公布。这项研究将为NSCLC三线治疗提供更为详实的循证医学证据，有望成为第一个NSCLC的三线治疗标准！

小结

在当前NSCLC的临床实践中，三线治疗缺乏统一标准，使得治疗难度仍未降低，多线治疗的效果仍十分局限。因此，迫切需要探索疗效确切且安全性高的新型药物，从而更好地延长患者生存期、提高患者生活质量。

当前三线治疗中包括安罗替尼在内的多个药物研究已经不断开展并获得了期待的临床结果，为NSCLC患者提供了更多的有效治疗选择，期待今后能够用于临床实践，为患者带来获益。

总之，三线治疗是延长NSCLC患者生存的重要手段和有效方法，有三线治疗与无三线治疗大不一样！

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