希望从今天开启2016世界肺癌大会第
医脉通导读
EGFR-TKI引领非小细胞肺癌精准治疗十多年，大大改善了EGFR阳性突变患者的生存（大约提升了一倍的生存期）和生活质量（和化疗相比）。在欧美发达国家，白人EGFR阳性突变率只有10-15%的情况下，一线检测率达到了80%以上，其中阳性病人基本全部选择EGFR-TKI作为一线治疗。中国的肺癌基因检测和治疗，也在EGFR-TKI的治疗观念建立中不断提高，一线城市的检测和靶向治疗观念已经接近西方和日本的水平。
小分子靶向治疗的精准，有时也会带来耐药的麻烦，通常药物治疗的通路会成为耐药肿瘤细胞的突破口。TM位于EGFR中第20号外显子，一旦发生突变，就会导致一代、二代的EGFR-TKI发生耐药，这种突变占EGFR-TKI耐药原因的50-63%。
药物研发在不断的进步。从发现EGFR，到研发出EGFR-TKI用了几十年的时间；而发现TM突变位点到研发出克服TM耐药的第三代EGFR-TKI用了不到十年的时间。多个能够针对TM靶点，同时避免对于野生型EGFR发生作用的EGFR-TKI被研发出来，并被称为第三代EGFR-TKI（二代EGFR-TKI尽管在临床前能够看到对于TM的作用，但是因为对于野生型EGFR的作用副作用过大，在临床中未能达到可以有效抑制TM突变的剂量）。
▲图1：年刊登在nature的一篇关于抑制EGFRTM的EGFRTKI的机制的文章
最有希望成为临床应用药物的是阿斯利康公司研发的AZD和ClovisOncology公司接手研发的CO。两家公司尽管在体量和在EGFR领域的传承和造诣相差悬殊(阿斯利康研发了第一个EGFR-TKI：吉非替尼)，但还是在年的临床试验数据递交大战中打得非常火热，最终Clovis大约只比阿斯利康晚完成FDA递交约两个月。AZD从首次人体试验到递交FDA上市申请只用了两年4个月，也是创造了历史，这和阿斯利康在EGFR-TKI领域的积淀（很多参与AZD研发的科研人员都经历了吉非替尼的研发），同时也是阿斯利康在亚洲处于领导地位的获益（一期到二期全球多中心临床的病人超过一半来自东亚）。AZD递交之后的5个月，AZD凭借着突破性疗法、快速通道、加速审批和孤儿药资格四项殊荣，完成了快速的审批，得以上市，然后CO却因为疗效（客观缓解率）未经确认以及安全性的顾虑，未能获得FDA审批，且被要求补充资料。最终，Clovis中止了一切CO相关的研发工作。
本次世界肺癌大会，报道了奥希替尼一系列的研究结果，从三期临床(AURA3)中的和标准治疗化疗对照的疗效和安全性，到二期临床(AURA2PoolAnalysis)中脑转移数据的更新，以及奥希替尼在东亚病人中疗效安全性的验证，还有AURA3中血液检测病人的疗效分析等等。让我们做一个简单的回顾。
三期临床：和化疗头对头比较巨大的优势奠定了标准治疗的地位
AURA3是一项开放标签、随机Ⅲ期临床研究，在经EGFR-TKI治疗进展后的EGFRTM突变阳性晚期NSCLC患者中，对比了接受奥希替尼与铂类联合培美曲塞双药化疗方案治疗的疗效与安全性。
结果显示，与双药化疗方案相比，给予奥希替尼治疗能够显著提高患者的PFS（10.1个月对4.4个月），风险比（HR）为0.30，P＜0.（图2）。后经BICR（独立评审委员会复核）确认后，PFS为11.0个月对4.2个月，HR为0.28，P＜0.。因为试验的主要临床终点是研究这评估的，所以大家看到的数字大多是10.1个月，但要是知道，一般BICR的更加客观啊！当然，最令人震撼的是HR值，在研究者评估和BICR情况下分别达到0.30和0.28！降低了70%的复发风险！
▲图2：AURA3主要临床重点:PFS
其次是奥希替尼有着更加持续的缓解时间。客观缓解率（ORR）在奥希替尼组也得到显著提高（71%对31%），优势比（OR）达到5.39，P＜0.。奥希替尼组与双药化疗组缓解持续时间分别为9.7个月和4.1个月。
▲图3：AURA3次要临床终点之一:DoR
安全性数据方面（图3），≥3级的治疗相关性不良事件（AE）的发生率在奥希替尼组为6%（n=16）、双药化疗组为34%（n=46）。
▲图4:AURA3次要临床终点之一:安全性
EGFRTM突变阳性的进展期NSCLC患者经TKI治疗后，奥希替尼较铂类联合培美曲塞双药化疗方案显示出了更强的临床疗效，降低疾病进展风险达70%。同时患者耐受性、安全性较高，对于这部分患者来说或为新的标准治疗选择。研究结果于报告当天在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。作为AURA3全球主要研究者之一，吴一龙教授的评语是，本次AURA3研究的结果建立了EGFR-TKI失败后TM突变患者的治疗标准。
脑转移数据更新：开辟一片新天地
两项二期研究中CNS数据汇总更新:
临床前研究和早期临床研究显示，奥希替尼能够穿透血脑屏障并发挥治疗活性。因此研究者对两项Ⅱ期AURA扩展研究和AURA2研究(总计位病人)中具有CNS转移的亚组患者进行了汇总分析，从而确定奥希替尼治疗TM突变阳性进展期NSCLC患者CNS症状的缓解情况。截至年5月1日的汇总分析显示，具有CNS转移亚组患者的ORR与总人群ORR较为一致。本次研究更新了截至年11月1日的数据。在两项研究的例患者中，共50例患者在治疗基线时具有至少1处的可测量CNS转移病灶，确认的ORR为54%（n=27），其中12%（n=6）的患者获得CNS完全缓解（见下图最右边6根柱形所显示），平均病灶减小幅度为-53%。
随着时间的推移，这些数据也会逐渐更加成熟，给我们揭示奥希替尼在脑转移患者中疗效的全貌。
▲图5：脑转移病人病灶缩小情况
▲图6：脑转移病人的有效率
AURA3中脑转移病人的疗效分析：
如果说二期临床中CNS亚组的人数还比较少，那么三期随机对照试验AURA3中CNS亚组则更加有说服力。总计例有CNS症状的病人，93例分到奥希替尼组，51例分到化疗组，两组PFS分别为8.5个月对4.2个月，HR为0.32。在无CNS症状的病人中，例分到奥希替尼组，89例分配到化疗组，两组PFS分别为10.8个月对5.6个月，HR为0.40。从两组的HR值来看，可以说奥希替尼组给CNS病人带来的获益更大（奥希替尼和化疗组的差异在CNS病人上更加明显）！
▲图7:AURA3中脑转移病人和无脑转移病人的PFS对比
中国人的奥希替尼数据
既往已经公布的全球Ⅰ期和Ⅱ期奥希替尼研究已获得阳性研究结果，当前奥希替尼被推荐用于TM突变阳性进展期NSCLC患者。为此，亚太地区多中心学者开展了开放性、单臂、Ⅱ期研究（AURA17），旨在评估奥希替尼治疗经TKI或TKI联合化疗治疗亚太地区TM突变阳性进展期NSCLC患者的疗效与安全性。
给予入组患者奥希替尼（80mg，1次/日）治疗直至发生疾病进展（进展后临床医生判断患者获益还可以继续服用）。主要研究终点为ORR；次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、PFS、OS、安全性和耐受性。中位年龄60岁，入组患者中，女性占69%、亚裔占98%、不吸烟者占78%、体能评分为0和1分的分别为15%和85%、EGFR19外显子缺失和LR分别占64%和34%、二线和三线及以上分别为32%和68%。
结果显示，经BICR确认后的ORR为60%，DCR为88%。经研究者评估确认后的ORR为66%，整体结果和全球的一期\二期临床一致。PFS的数据尚未达到，有待下一次数据库截止分析的结果。因为中国注册临床试验的入组及其迅速（大约在2个月内完成入组），相信后续临床试验的数据还会不断成熟，给我们更多的惊喜。
▲图8：AURA17的疗效数据（主要临床终点ORR及次要临床终点DCR）
在安全性方面，由AE导致的剂量中断和剂量降低患者分别为7例（4%）和2例（1%）。8例（5%）患者发生了≥3级的治疗相关AE，常见的AE（%，≥3级比例）为腹泻（29%，0）、皮疹和痤疮（分组术语，20%，0）及皮肤干燥（分组术语，17%，1%）。有3例（2%）患者报道发生肺间质疾病（图2）。整体安全性事件比例少于全球报道的数字。
▲图9：AURA17的主要安全性数据
TM检测，血液和组织检测孰优孰劣？
在AURA3试验中，评价了血浆与组织检测之间的一致性，以及基线血浆TM状态与疗效的关系。
从检测结果来看，大约51%组织TM阳性的病人通过血浆检测出了TM阳性，而特异性达到了约77%。而血浆检测在19Del和LR的检测上都达到了很高的敏感性和特异性。
▲图10：AURA3中血检和组织检测的对照
从疗效结果看，血浆检测阳性的病人的获益和组织检测阳性的病人获益相当。组织检测阳性病人(ITT)的ORR为71%，而血浆检测阳性病人的ORR达到77%。可以认为血浆检测阳性的病人是完全可以充满信心得考虑使用奥希替尼。
▲图11：AURA3中TM组织阳性和血浆阳性的疗效对照
截止目前，欧盟和美国均已批准血浆检测的TM结果用于指导奥希替尼的使用，日本监管机构正在审核中。
血液检测的敏感度比组织检测低，但是毕竟是微创的检测方式，对于耐药病人是更容易的选择，如果你来做决定，优先考虑组织还是血液呢？也许其他组织液也可以探索？
目前正在中国展开的ASTRIS(奥希替尼真实世界研究)研究中包括了关于检测的相关研究，让我们拭目以待吧！
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