克唑替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的中位
克唑替尼(塞克瑞)作是全球第一个用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌的靶向治疗药物。以其独特卓越的疗效和精准治疗的核心理念，短短4年已在超过85个国家批准上市，并被广泛认可为ALK阳性晚期非小细胞肺癌的标准治疗药物。全世界已有多名患者接受过克唑替尼治疗，并从治疗中确切获益。
克唑替尼于年1月获得中国食品药品监督管理局（CFDA）的快速批准，并于同年7月在中国正式上市。
克唑替尼是一种以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶为作用靶点的口服小分子抑制剂，用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。通常人们认为克唑替尼为第一代ALK抑制剂。
rofile是克唑替尼开展的第1项临床试验。试验招募名NSCLC患者，客观缓解率（ORR）为60.8%，中位无进展生存期（PFS）为9.7个月。
Profile是一项单臂、多中心的Ⅱ期临床研究，计划招募例患者。年9月公布的数据显示，在可统计的例患者中，ORR为60%，中位PFS为8个月。
Ⅲ期临床研究Profile将名ALK阳性NSCLC患者随机分配到克唑替尼组（n＝）、培美曲塞或多西他赛单药化疗组（n＝）。所有患者均事先接受铂类药物为基础的方案治疗。克唑替尼组的中位PFS为7.7个月，远超过化疗组的3个月。克唑替尼组的ORR为65%，同样远超化疗组的20%[。
另外一项Ⅲ期临床研究Profile比较了克唑替尼和化疗方案对之前未经治疗的NSCLC患者的治疗效果。将名患者随机分为克唑替尼组（n＝）、培美曲塞＋铂（顺铂或卡铂）组（n＝），克唑替尼组的中位PFS为10.9个月，而化疗组为7.0个月，两组的ORR分别为74%、45%。由此可见，克唑替尼的效果明显优于传统的一线化疗方案。
临床研究表明，克唑替尼治疗对于NSCLC的无进展生存期、客观缓解率、肺癌症状和生活质量的显著改善等指标都优于培美曲塞或多西他赛等标准化疗方案。基于以上临床研究，克唑替尼已成为ALK阳性NSCLC的一线治疗药物。
克唑替尼治疗相关的不良反应通常较轻，主要是1～2级，包括视力障碍以及胃肠道不良反应，如腹泻、恶心、呕吐、便秘等。最常见的治疗相关的3～4级药物不良反应为中性粒细胞减少和转氨酶水平升高。
尽管ALK阳性NSCLC患者对克唑替尼的初始反应良好，但这部分患者往往在1～2年内出现耐药性，且由于其透过血脑屏障的药物浓度较低，对中枢神经系统转移的患者疗效有限，因此中枢神经系统（CNS）的复发进展较为常见。
出现耐药性的机制大概可以分为3类：一是ALK继发性耐药突变，包括ALK基因改变的突变或ALK基因拷贝数扩增；二是ALK不占优势的耐药，指替代信号通路的激活使肿瘤细胞对ALK信号通路失去依赖性；三是肿瘤异质性。
第2代ALK抑制剂如色瑞替尼、艾乐替尼等药物的结构与克唑替尼有很大的区别，因此能够抑制继发耐药性突变，从而克服克唑替尼的耐药性问题。
值得注意的是，在用新一代ALK抑制剂治疗后，患者可能对克唑替尼再次敏感化，因此通过基因测定，用克唑替尼进行再次治疗具有一定的临床应用前景。可以预见，对患者进行个性化治疗，科学设计用药方案对延长患者生命，改善患者生存质量有着重要的意义。下篇我们就讨论对克唑替尼耐药可以使用哪些药物以及这些药物使用之后的客观有效率及中位无进展生存期的相关研究。
参考文献：1、ShiY,SunY.Medicalmanagementoflungcancer:experienceinChina[J].ThoracCancer,,6(1):10-16.
2、XuJ,JinB,ChuT,etal.EGFRtyrosinekinaseinhibitor(TKI)inpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)harboringun治白癜风兰州哪家医院好专家告诉你呲美莫司乳膏治白癜风效果怎样
