个体化治疗时代，非小细胞肺癌的治疗策略
生物标志物检测
靶向作用于分子靶点的个体化治疗显著提高了非小细胞肺癌的生存时间。作用于EGFR突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的药物已成功上市。通过基因组检测，还发现了另外一些基因重排包括ROS1和RET，MET扩增，BRAF，HER2和KRAS基因突变的重排。
EGFR基因
EGFR是细胞表面酪氨酸激酶受体，当活化的时候可以激活促进细胞增殖和生长的信号通路。肿瘤患者，EGFR突变后可以通过持续性的激活产生失控的细胞分裂。10-15%的肺腺癌患者（欧洲人种和亚洲人种）会发生EGFR基因突变。但还需要系统的进行突变检测来确定患者是否能从酪氨酸激酶抑制剂中获益。外显子18-21位是EGFR最常见的突变位点，对EGFR酪氨酸激酶抑制剂敏感。这些外显子编码EGFR激酶区域的一部分。大约有90%的接受厄洛替尼或吉非替尼治疗的外显子19位缺失和外显子21位LR点突变的患者缓解率（RR）达到70%。
KRAS
KRAS是最常见的非小细胞肺癌致癌突变基因，由于错义突变（missensemutation），取代了12,13或61位的氨基酸。
G12和G13残基的单氨基酸突变是公认的。腺癌患者、高加索人和有吸烟史的患者更易检测出KRAS突变。大约有10-25%的腺癌患者发生KRAS突变。KRAS主要在EGFR和ALK野生型的肿瘤中常见，这类突变可看做是非小细胞肺癌新的分子亚型。发表的数据已经表明KRAS突变可能有诊断价值，但不能作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂或细胞毒类化疗药的预测因子。一项研究表明使用小分子抑制剂直接作用于G12C肺癌突变的患者的KRAS突变亚基是可行的。这种新的药物依赖于突变的半胱氨酸结合，并且不能影响野生型的KRAS蛋白，表现出对特定亚型的选择性。
间变性淋巴瘤激酶（ALK）
大约有3-7%的肺癌患者发生ALK突变，这些突变常发生在年轻的患者中。Koh等人研究发现ALK突变的患者中位年龄为49岁，而ALK阴性的患者中位年龄为61岁（P0.）。ALK突变在腺癌患者中常见，易发生在腺泡组织或印戒细胞或从不吸烟的患者中。EML-4-ALK重排是最常见的非小细胞肺癌ALK重排。这种重排发生在染色体2p23上，在EML-4基因的5’端和ALK基因的3’端进行融合，至少有9种不同的融合变异型。在那些从来没有吸烟的腺癌患者或缺少EGFR和KRAS突变的患者中易发生EML-4突变。ALK突变与其他类型的突变（EGFR或RAS）具有非重叠性。除了EML-4突变之外还发现KIF5B-ALK和TFG-ALK突变。发生EML-4-ALK融合或ALK重排的患者不能从EGFR特异性抑制剂中获益。
FDA批准的药物克唑替尼可以靶向持续激活EML-4-ALK和其他类型的ALK融合受体酪氨酸激酶。一项ALK阳性转移性非小细胞肺癌的单臂试验发现客观缓解率为50-61%。一项既往未接受治疗的晚期非鳞ALK阳性的非小细胞肺癌随机接受克唑替尼或PPC方案治疗。结果显示PFS：10.9月vs7月。ORR为74%vs45%。这些关键的试验奠定了克唑替尼为既往未接受治疗的晚期ALK阳性非鳞非小细胞肺癌的标准治疗方案。
BRAF
BRAF是一种原癌基因，调节信号传导丝氨酸/苏氨酸，促进细胞增殖和存活。BRAF基因突变发生率为1-4%，大部分都是腺癌患者。有吸烟史者常见。肺癌患者的BRAF突变与乳腺癌的BRAF突变激酶端位点不同。一项入选名肺腺癌患者的研究发现，BRAF突变率为3%，其中VE（50%），GA（39%）和DG（11%）.大多数BRAF突变与其他类型的突变非重叠。
非小细胞肺癌免疫治疗
免疫治疗是肿瘤治疗的一大突破，利用患者自身的免疫系统来清除肿瘤。由于一些肿瘤细胞的特征与正常细胞特征一样，免疫系统分辨不出哪是正常细胞哪是异常细胞。免疫治疗是通过增强自身的免疫功能来阻止或减慢肿瘤细胞的增长和扩散。数据表明，强力抗肿瘤免疫反应能提高存活时间，CD4+T细胞，CD8+T细胞，自然杀伤细胞或树突状细胞能提高患者的存活率。免疫治疗的新的策略主要是针对性的作用于能帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的免疫调节机制。作用于免疫检查点途径包括阻止CTCLA-4受体和PD-1受体和它们的配体和PD-L1相结合。免疫系统使用这些免疫检查点维持自身耐受性和调节免疫功能，保护组织免遭病原菌损害。当肿瘤耐药时，免疫检查点途径功能下调。
细胞毒T淋巴细胞关联抗原4（CTCLA-4）治疗
CTCLA-4在下调T细胞的活性、增殖和效应功能时发挥重要作用。伊匹单抗治疗转移性黑色素瘤能提高OS。III期临床研究显示伊匹单抗单药治疗组与其他治疗方案组相比一年生存率为45.6%vs21.6-38%。两年后有大约24%的接受伊匹单抗治疗的患者依旧存活。伊匹单抗联合紫杉醇和卡铂方案评估了治疗既往未接受治疗的IIIb期或IV期非小细胞肺癌的有效性。结果显示，ORR：32%vs18%。在鳞癌中的效果也比较显著。
PD-1和PD-L1
PD-1免疫检查点途径是非小细胞肺癌治疗的另一个方向。它的作用主要是通过下调免疫系统功能阻止T细胞的激活，促使自身耐受和减少自身免疫。而阻止这条通路可以提高T细胞的反应。
基于CheckMate试验，Nivolumab单抗在年10月经FDA批准治疗转移性非鳞非小细胞肺癌。CheckMate是一个开放，国际、随机试验比较了Nivolumab与多西他赛在治疗晚期鳞细胞非小细胞肺癌的疗效。入组名转移性鳞癌患者，结果显示OS优于多西他赛组。
MK-是一种人源单克隆抗体，作用于PD-1，PD-L1的配体，因此解除抑制T细胞激活。一项84名非小细胞肺癌患者的试验，既往未接受化疗，测试这些患者是否表达PD-L1.发现，57名患者表达PD-L1，然而仅有45名患者随机接受2mg/kg的MK-（3周一次）10mg/kg（三周一次）或10mg/kg（两周一次）。ORR为36%（2mg/kg（3周一次）的为67%，10mg/kg（三周一次）的为27%，10mg/kg（两周一次）为35%）副反应包括乏力、瘙痒、腹泻、呼吸困难和皮炎。试验表明MK-治疗局部晚期或转移性表达PD-L1的非小细胞肺癌安全有效。
除此之外，非小细胞肺癌的治疗方法还包括：肿瘤细胞疫苗、黑色素瘤关联抗原-A3疫苗、脂质体BLP25疫苗、CIMAVaxEGF疫苗、TG疫苗等。
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