指南与共识2015年美国国家综合癌症网弥
指南与共识
年美国国家综合癌症网弥漫大B细胞
淋巴瘤诊疗指南解读
宫子木，杨威
中国医院血液内科，沈阳
中国实用内科杂志，，35(5)：-
关键词:非霍奇金淋巴瘤；弥漫大B细胞淋巴瘤
Keywords:non-Hodgkinlymphoma；diffuselargeBcelllymphoma
作者简介杨威，主任医师、教授、博士生导师。中国医院第二血液病房主任，辽宁省血液病治疗中心副主任。兼任中国老年肿瘤专业委员会淋巴血液分会委员，中华中医药学会血液分会常务委员，中国抗癌协会辽宁淋巴瘤分会副主任委员，中华医学会辽宁血液分会常务委员，中国免疫学会辽宁血液免疫分会常务委员。《中国实用内科杂志》《实用药物与临床杂志》编委，《小儿急救医学》特邀编委。
美国国家综合癌症网(NCCN)在年1月发布了非霍奇金淋巴瘤(NHL)的最新诊疗指南(以下简称本指南)。该指南基于最新文献及临床试验结果，对NHL最常见的亚型——弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)也有部分更新。本文从诊断、治疗前风险评估、分期和治疗、治疗反应评价、预后评估及特殊类型淋巴瘤等内容进行详细解读。
1
诊断
本指南对于NHL诊断并无实质性更新，现阶段本病诊断仍需组织病理活检和免疫组化检查来确定诊断。为了明确诊断，并区分恶性细胞为生发中心来源或非生发中心来源，目前建议进行的免疫组化指标包括CD20、CD3、CD5、CD10、CD45、Bcl-2、Bcl-6、Ki-67、IRF4/MUM1、MYC(MYC检查并非诊断DLBCL所必须，主要用于筛查高风险患者)。部分病例还需进行CyclinD1、kappa/lambda轻链、CD30、CD、EBER-ISH、碱性磷酸酶(ALK)和人类疱疹病毒(HHV-8)的免疫组化检查来进一步明确诊断。
细针或粗针穿刺活检并不适合初发淋巴瘤的诊断，仅当切除活检或切取活检存在困难时，可以通过对穿刺活检取得的样本进行深入的分子生物学检查来明确诊断。
尽管目前已经有一定数量的研究认为双重打击淋巴瘤(doublehitlymphoma)的生物学行为恶性程度更高，但鉴于目前对此部分患者没有公认的治疗策略，本指南并没有明确筛查建议。
2
治疗前评估
初始评估的目的在于了解患者全身病灶信息及评价患者预后情况。PET-CT对于了解患者疾病情况至关重要，一方面在初诊时能检查到在传统影像学检查中容易被忽视或无法检查到的病变，另一方面在治疗后评估中，PET-CT可以有效地区分残余的纤维化包块或是肿瘤组织。除此之外，初诊时的一些PET-CT数据，如肿瘤代谢体积(metabolictumorvolume，MTV)对评价预后也有着一定的作用。目前PET-CT已经被整合进了反应评价系统，初治时的PET-CT对治疗反映评价至关重要。
对高危患者建议进行腰椎穿刺术。本指南对高危患者进行了明确的界定，即存在鼻旁窦、睾丸、硬膜外、骨髓受累，或人免疫缺陷病毒(HIV)相关淋巴瘤，或结外受累多于2处并有乳酸脱氢酶(LDH)升高者。腰椎穿刺术应取得脑脊液标本，并应用流式细胞计数检测是否存在肿瘤细胞。对高危患者也应当同时进行鞘内注射化疗预防中枢神经系统侵犯。本指南主张使用4~8个疗程的鞘内注射化疗，或全身使用高剂量甲氨蝶呤(3.0~3.5g/m2)。
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治疗
3.1初始治疗
对AnnArbor分期Ⅰ、Ⅱ期，无大包块的患者，本指南推荐的一线治疗方案仍然是经典的R-CHOP方案(利妥昔单抗、长春新碱、阿霉素、环磷酰胺、地塞米松)3个疗程+放疗或R-CHOP方案6个疗程或加放疗。对于存在大包块的患者，推荐的一线治疗则是R-CHOP方案6个疗程或加放疗。值得注意的是，基于MInT研究的结果，本指南界定是否存在大包块的界限，由之前的10cm改为7.5cm[1-2]。对于Ⅲ、Ⅳ期患者，R-CHOP仍然是标准的一线治疗方案。对部分存在大包块的患者而言，放疗也可有额外获益。
3.2诱导化疗结束评估
计划行放疗的Ⅰ、Ⅱ期患者应当在一线化疗完成后进行放疗前评估。放疗前评估指重复包括PET-CT在内的所有阳性检查。
评估为完全缓解(CR)的患者，可按原定计划完成放疗。对部分缓解(PR)的患者，建议对PET-CT发现的病灶再取活检。如需进一步治疗，则可增加放疗剂量，或在大剂量化疗后行自体造血干细胞移植(auto-HSCT)，并可在移植前后进行放疗。并在全部治疗完成后再次评估疗效，如达到CR，则可以定期复查；如未达CR，则应按照难治复发疾病治疗。
对一线化疗反应不佳、治疗疗效评估为病情稳定(SD)或疾病进展(PD)的患者，应按照复发患者治疗。过去认为，一线治疗后的利妥昔单抗维持治疗并不带来生存获益，本版指南移除了这一说明。这说明目前对于利妥昔单抗在DLBCL维持治疗中的价值尚有争议，可能有部分患者可从维持治疗获益。
3.3进展期患者的后续治疗
本指南对进展期患者的中期评效和后续治疗部分并无明显变化。初始分期为Ⅲ、Ⅳ期的患者，仍建议在接受2~4个周期的化疗后进行中期评估。如中期评估为SD或PD，应按照复发疾病处理；对无法耐受化疗的患者可考虑应用放疗。如中期评估为CR或PR，则应继续R-CHOP方案治疗直至6个周期化疗完成。
6个周期免疫化疗完成后，应进行治疗后评估，即重新进行包括PET-CT在内的全部阳性检查。如治疗后疗效评估为CR，可密切观察，高危患者可在此时行auto-HSCT。对于初诊时存在大包块病变的患者，可对对应部位进行放疗。如治疗后评效未达CR，则应按照复发难治疾病处理。对于PET-CT可见的病变，建议在改变治疗方案前再取活检。
3.4复发难治患者的处理
能耐受高剂量化疗的复发难治患者，可应用二线治疗方案(表1)。二线治疗达到CR或PR的患者，可行auto-HSCT，部分患者可行异基因造血干细胞移植。对不耐受高剂量治疗的患者，本指南新增了对于支持治疗的推荐。对多次复发的患者，除建议参加临床试验外，新增了推荐交替二线治疗、姑息性放疗和支持治疗的推荐。
尽管目前DLBCL已经被视为可治愈的恶性肿瘤，但有约30%的患者最终复发难治。复发难治疾病的治疗一直是临床的难点。目前，本指南主张高危患者在一线治疗后行auto-HSCT以减少复发难治的发生。对已经发生的复发难治疾病，除应用二线方案外，也可应用大剂量化疗和auto-SCT。
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治疗反应评价
本指南最重要的更新之一是引入了Lugano反应评价标准[3]。Lugano反应评价标准应用纵隔和肝脏作为PET-CT的基准摄取量，对PET-CT观察到的病灶进行评分。依照病灶的摄取强度，将病灶分为5个级别(5-PS)。(1)摄取不超过背景值；(2)摄取高于背景值，但低于纵隔；(3)病灶摄取高于纵隔，但低于肝脏；(4)病灶摄取高于肝脏；(5)病灶摄取显著高于肝脏，或有新出现的病变。相较之前的标准，Lugano标准更为强调PET-CT对疗效评价的意义。对疗效反应更为详细。对PET-CT显示的病变是否应界定为肿瘤组织也有了更详细的评价标准。
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预后评价
目前临床针对DLBCL主要应用的预后评价体系是国际预后指数(IPI)或年龄调整的IPI(aaIPI)评分(表2)。然而随着日益增长的个体化治疗需求，IPI评分渐渐显示出了其不足之处。Sehn等[4]的研究提出了R-IPI评分。R-IPI评分认为在应用利妥昔单抗的患者中，原IPI评分中高危组和高危组无明确的生存差异，应被合并为一组。临床中，超高龄(≥80岁)患者越来越多，由于对治疗的耐受和疾病本身的异质性，使得年龄成为极强的预后因素。本指南依据Zhou等[5]的研究，提出了NCCN-IPI评分。
NCCN-IPI评分加大了年龄在评分系统的比重，对年轻患者和超高龄患者的预后得分进行了更大的区分。此外，相比IPI评分系统，NCCN-IPI对LDH上升这一危险因素进行了更详细的危险分层。NCCNIPI在应用R-CHOP作为一线治疗的患者群体中更好地区分了拥有最佳和最差预后的个体。
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双重打击淋巴瘤
2%~11%的DLBCL患者同时存在MYC和Bcl基因重排，被称为双重打击淋巴瘤。发生重排的Bcl基因大多数为Bcl-2基因，少数为Bcl-6基因。同时存在MYC、Bcl-2、Bcl-6基因重排的疾病也被称为三重打击淋巴瘤。伴有双重打击遗传学改变的疾病进展迅速，侵袭性强。其病理学特征同Burkitt淋巴瘤及B淋巴母细胞淋巴瘤有相似之处[6-9]。通常认为其预后较差[10-11]。
年的美国血液学年会(ASH)会议上提出，免疫组织化学(IHC)发现同时存在的MYC和Bcl-2表达的病变，并不一定提示着存在相应基因的重排。这种存在表达异常但不存在基因重排的疾病，被称为“双表达淋巴瘤”。此类患者预后较DLBCL总体为差，但较存在MYC及Bcl-2重排的，真正的双重打击淋巴瘤较好。此外，免疫组化检查对于MYC和Bcl的表达评估依赖于检查者自身，因而主观性较强，对于IHC阳性的标本如何进行下一步检查还有待进一步明确。
目前尚无探究双重打击淋巴瘤标准治疗方案的随机对照试验，对存在这两种重排患者的治疗，也并没有指南明确标准的治疗策略。对何种患者需要进行遗传学改变的筛选，也没有达成共识。一项回顾性研究显示，同R-CHOP方案及其他相比，R-EPOCH方案可能有更高的CR率和更低的原发难治比例，但仍需要进一步的临床试验证实该结论。
本版指南新增了对双重打击淋巴瘤一线治疗后高剂量化疗序贯auto-HSCT作为巩固治疗的推荐。
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原发纵隔大B细胞淋巴瘤
原发纵隔大B细胞淋巴瘤(primarymediastinallargeB-celllymphoma，PMBL)是一种特殊类型的NHL，其组织学形态同DLBCL基本相同，故通常被认为是DLBCL的一种亚型。
本指南对于PMBL的诊治建议变化不大。尽管一线治疗方案目前尚存在争议，本指南推荐的治疗方案包括R-CHOP方案6个疗程加放疗，DAEPOCH-R方案6个疗程并对局部顽固的病变+放疗，或应用R-CHOP方案4个疗程序贯ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)方案3个疗程或加放疗。目前放疗对PBML的作用尚无前瞻性研究证实。通常建议在高危及大包块患者中应用放疗[12-13]。如果治疗后的PET-CT检查阴性，且疾病初发时不存在大包块，可考虑临床观察。治疗后仍有纵隔肿物的患者，治疗后的PET-CT检查对明确纵隔肿物性质十分必要。如PET-CT显示FDG摄取的病变，应在继续治疗之前应行活检。
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灰区淋巴瘤(greyzonelymphoma)
灰区淋巴瘤是指伴有介于DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤之间的特征的B细胞淋巴瘤，也称为伴霍奇金淋巴瘤特征的大B细胞淋巴瘤，或霍奇金样间变大B细胞淋巴瘤。通常表现为巨大前纵隔肿物。
因形态学特征介于霍奇金淋巴瘤和纵隔原发B细胞淋巴瘤之间，本病诊断较为困难。通常依靠免疫组化做出诊断。通常表达CD45，也表达CD30、CD15、CD20、CD79a、PAX-5、BOB1和OCT2。通常EB病毒阴性。一般不表达CD10和ALK。
灰区淋巴瘤的预后较经典霍奇金淋巴瘤及纵隔原发B细胞淋巴瘤差。目前对于灰区淋巴瘤的治疗建议使用较强的化疗方案，对于表达CD20的病变，也可加入利妥昔单抗。本指南新增了对基于利妥昔单抗和蒽环类药物的化疗方案的推荐，并提及对局部病变，可选择性应用放疗。
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推荐的治疗方案
本指南对于治疗方案推荐部分更新较少。对于一般患者，推荐的首选一线治疗方案仍然是R-CHOP方案。目前对将R-CHOP治疗21d(RCHOP-21)方案改为R-CHOP-14方案尚缺乏足够的临床证据，指南将其列为Ⅲ类推荐。此外，还可应用剂量调整的EPOCH方案+利妥昔单抗(DAEPOCH-R)。对于超高龄患者，目前本指南建议应用R-mini-CHOP方案。
在存在左室功能不全或严重虚弱的患者，蒽环类药物因其心脏毒性，使用需十分谨慎，并且需要严密的心功能监测。通常对此类患者，可将R-CHOP中的蒽环类药物改为米托蒽醌(RCNOP方案)、依托泊苷(RCEOP方案)或脂质体蒽环类药物(R-CDOP方案)以降低毒性。或应用DA-EPOCH方案及RCEPP方案(环磷酰胺、依托泊苷、泼尼松、丙卡巴肼)。需要注意的是，对于此类患者，在计算DAEPOCH方案中的药物剂量时，上调药物剂量不应同时上调蒽环类药物剂量。
一线巩固治疗的推荐方案主要针对高危患者，推荐的一线巩固治疗为高剂量化疗后行auto-HSCT。过去，高危患者主要包括aaIPI评分高危者。本指南将存在双重打击遗传学改变的患者列入高危患者，认为也应当一线巩固行auto-HSCT治疗。
部分存在中枢神经系统受累的患者，应当选用能通过血脑屏障的化疗药物进行治疗。脑实质受累的患者推荐在R-CHOP-21方案第15天应用3g/m2或更大剂量的甲氨蝶呤治疗。而对于脑脊髓膜受累的患者，可应用鞘内注射和阿糖胞苷，并可同时全身应用甲氨蝶呤。
对于二线及之后治疗的选择，有意向进行高剂量治疗的患者，指南推荐应用DHAP(地塞米松、顺铂、阿糖胞苷)，ESHAP(依托泊苷、环磷酰胺、甲泼尼龙、阿糖胞苷、顺铂)，GDP(吉西他滨、地塞米松、顺铂)，GemOx(吉西他滨、奥利沙铂)，ICE，MINE方案(美斯纳、异环磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷)。上述方案均可根据实际情况决定是否合用利妥昔单抗。
无法进行大剂量治疗的患者，二线和后续治疗可选用苯达莫司汀、CEPP方案、CEOP方案、DAEPOCH方案、GDP方案、GemOx方案。也可选用来那度胺单药、利妥昔单抗单药或两者合用。另外，本指南新增了对于CD30阳性病变中CD30抗体药物共轭物(ADC)(ⅡB级推荐)。
10
总结与展望
尽管本指南对于DLBCL治疗前后评估及疗效标准日臻完善，但治疗方案没有太大的变化。临床实践中，仍有部分患者疗效不佳，新的方案有待进一步探索。目前几项新型药物的Ⅲ期临床试验正在进行中，包括BTK通路抑制剂Ibrutinib(NCT)，新一代CD20单抗Obinutuzumab(NCT)等。这些药物能否在DLBCL治疗中取得较好的效果，尚有待临床试验结果来证实。新药纳入本指南拭目以待。
嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)是年美国血液年会(ASH)的热点。已经有小样本临床研究CAR-T治疗对DLBCL的疗效。然而CAR-T治疗在未来的DLBCL治疗中扮演何种角色，尚有待大样本临床试验来探究。CAR-T治疗能否获得复发难治患者治疗的指南推荐尚不明确。
近年来提出的双重打击淋巴瘤是DLBCL重要的遗传学危险因素，然而蛋白表达异常与遗传学改变的确切联系尚未建立。除此之外是否存在更多的值得注意的危险因素尚有待进一步探究。
参考文献略。-END-
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