文峰聊科研贝伐珠单抗联合依托泊甙顺铂
Italian,Multicenter,PhaseIII,RandomizedStudyofCisplatinPlusEtoposideWithorWithoutBevacizumabasFirst-LineTreatmentinExtensive-DiseaseSmall-CellLungCancer:TheGOIRC-AIFAFARM6PMFJMTrial
AbstractPurpose：由于在II期研究中达到了一定的预期结果，作者设计了一项随机的III期试验来评估在一线方案顺铂联合依托泊苷上加用贝伐珠单抗治疗广泛性（ED）小细胞肺癌（SCLC）的疗效。
Patientsandmethods：初治广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）患者被随机分配到（A组）顺铂联合依托泊苷或（B组）同样的方案联合贝伐珠单抗，分别接受最多6个疗程的治疗。在没有进展的情况下，B组的患者继续单独使用贝伐珠单抗直到疾病进展或最多18个疗程的治疗。研究的主要终点是总生存（OS）。
Results：名患者随机进入了意向治疗分析（A组为例，B组为例）。A组和B组的中位随访时间为34.9个月，中位OS时间分别为8.9和9.8个月，1年生存率分别为25％和37％（风险比为0.78;95％CI为0.58-1.06;P=0.）。使用贝伐珠单抗维持治疗的患者在OS上有显著的统计学意义（风险比为0.60;95％CI，0.40-0.91;P=0.）。A组和B组中位无进展生存时间分别是5.7月和6.7月（P=0.）。在血液毒副作用方面，没有观察到显著的统计学差异；在非血液毒副作用方面，只有高血压在B组中比较频繁（A组和B组中3级或4级高血压发生率分别是1.0％和6.3％;P=0.）。
Introduction
小细胞肺癌（SCLC）目前约占所有支气管肿瘤的12％—15％。尽管最初对化疗和放疗敏感，广泛期（ED）SCLC仍然是不可治愈的肿瘤。
ED-SCLC的标准一线治疗是一种联合化疗方案，它包括顺铂或卡铂联合依托泊苷。自上世纪80年代初引入这种联合化疗方案以来，其他新的化疗方案或治疗策略尚未出现新的进展。未来的治疗进展或许只能从新型非化疗策略入手。然而到目前为止，没有一种经测试的生物制剂符合预期。最近，抗血管生成治疗为人们燃起了一些希望，鉴于其已在治疗其他恶性肿瘤上迈出了重要一步，它有可能会使SCLC患者的预后得到改善。
血管内皮生长因子（VEGF）是最重要的促血管生成因子，它参与了肿瘤生长相关的病理性血管生成。在大多数肿瘤中已经发现了VEGF表达水平的增加，这其中便包括肺癌。通过对微血管计数和VEGF过表达的评估，SCLC中的血管生成较丰富并且这与预后不良相关。因此，SCLC被认为是用于测试抗血管生成药物的理想模型。
贝伐珠单抗是一种直接针对VEGF的人源化单克隆抗体，它目前已经用于一些肿瘤的治疗，包括非小细胞肺癌，乳腺癌，结直肠癌，肾癌和卵巢癌。鉴于在一些II期研究中得到了阳性结果，我们设计了这项随机的III期试验，以评估在一线方案顺铂联合依托泊苷中加用贝伐珠单抗治疗广泛性（ED）小细胞肺癌（SCLC）的疗效。
Results本研究从年11月16日至年10月1日，在意大利29个中心进行。一共有名患者被随机分配在两组中;例患者进行了意向性治疗分析（A组例，B组例，1名患者被错误地2次随机分配，Fig1）。中位随访时间为34.9个月（四分位数范围，22.5-41.5个月）。患者基线特征如下：A组和B组，男性分别为68.0％和68.3％，ECOGPS0-1分别为89.3％和94.1％。中位年龄为64岁（范围为41-81岁;Table1）。
Fig1：入组情况。
Table1：入组病人基线特征。
6名患者（A组1名，B组5名）在随机分配后由于拒绝而没有得到指定的治疗。两组的中位化疗周期均为6周期。A组和B组分别有93例和91例患者用顺铂治疗，4例患者（A组3例，B组1例）在接受顺铂治疗后改换为使用卡铂。A组和B组药物的平均相对剂量强度分别为87.6％和89.2％。每种药物的平均相对剂量强度如下：在A组中，依托泊苷为87.6％，顺铂为87.5％，B组为依托泊苷为90.1％，顺铂为90.3％，贝伐珠单抗为88.6％。在A组和B组患者中剂量减少和延迟率分别为30.1％对比35.8％和60.2％对比58.9％。放疗性疾病进展而导致终止治疗的B组患者（14.7％）低于A组（22.3％），并且这是停止治疗的主要原因。
在B组的96例患者中，41名患者（42％）继续使用贝伐珠单抗治疗超过第6个周期。其他55例患者由于医疗决策（n=10），疾病进展（n=20），不良反应（n=13），死亡（n=6），患者拒绝（n=5）或其他原因（n=1）没有继续使用贝伐珠单抗。使用贝伐珠单抗维持治疗的中位时间为4个周期（范围为1至12个周期）;由于疾病进展，27例（65.8％）患者中断了治疗。28例患者进行预防性颅脑照射（PCI）（A组17例，B组11例;Table2）。
Table2：治疗特征。
仅接受化疗的患者中有64例（62.1%）出现了3-5级不良反应，相比之下化疗联合贝伐珠单抗组中有52例（54.7％）出现以上不良反应（P=0.;Table3）。试验过程中报告的大多数不良反应是1级或2级。在A组与B组中，由于不良反应而终止治疗的患者分别为6.8％和14.7％。关于血液方面毒副反应方面，两组之间无统计学差异。关于非血液系统毒副反应方面，在贝伐珠单抗组中仅高血压现象更容易出现（3级或4级，A组和B组发生率为1％对比6.3％,P=0.）。两组中均没有出现3或4级的蛋白尿或者出血的现象。
Table3：最常见的3或4级毒副反应。
A组和B组的反应率分别是55.3％和58.4％（优势比，1.13;95％CI，0.65-1.97;P=0.）。中位随访时间为34.9个月，在A组对比B组中，中位PFS时间分别为5.7和6.7个月（HR,0.72;95％CI,0.54-0.97;P=0.;Fig2A），中位OS时间分别为8.9和9.8个月，1年生存率分别为25％和37％（HR，0.78;95％CI,0.58-1.06;P=0.;Fig2C;Table4）。
Fig2：治疗组的PFS和OS生存曲线。
Table4：意向性治疗人群的疗效
维持治疗对OS有显著的影响（HR，0.60;95％CI，0.40-0.91;似然比检验，P=0.），对PFS仅具有边缘影响（HR，0.72;95％CI，0.48-1.07；似然比检验，P=0.），维持治疗这个因子在Cox模型中作为时间依赖性协变量。对有限的在诱导阶段结束时达到客观缓解或疾病稳定的78个患者进行界标分析，可观察到有比较性的结果。OS和PFS的HR分别为0.71（95％CI，0.43-1.18）和0.65（95％CI，0.40-1.07）。在对性别、年龄和ECOGPS进行随机分配调整后，两种方法获得的结果相似。
作者进行了亚组分析，以评估某些特定的亚组可能会从贝伐珠单抗联合化疗中获得更多临床效益（Fig2B和2D）。该分析显示，仅在治疗与性别之间的OS有显著的统计学意义；事实上，加用贝伐珠单抗治疗后在男性中存在显著的生存获益（HR，0.55）并且可能对女性产生有害影响（HR，1.55；交互测试，P=0.）。
在A和B组中，PCI的候选人分别为42名和41名患者。然而，在A组中，只有14名患者接受了PCI，而在B组中，只有8名患者接受了PCI。PCI的应用与生存获益有关；事实上，经过调整后的治疗组，预估的HR为0.53（95％CI，0.29-0.98;P=0.）。
Conclusion：在顺铂联合依托泊苷一线治疗ED-SCLC中加用贝伐珠单抗具有可接受的毒副反应，并使无进展生存期（PFS）显著提高。然而，这并不意味着OS的增加具有显著的统计学意义。未来进一步研究新型抗血管生成剂是急需的，尤其是对于维持治疗而言。
文献来源：
Italian,Multicenter,PhaseIII,RandomizedStudyofCisplatinPlusEtoposideWithorWithoutBevacizumabasFirst-LineTreatmentinExtensive-DiseaseSmall-CellLungCancer:TheGOIRC-AIFAFARM6PMFJMTrial.JClinOncol.Jan30.
赞赏
长按
