群雄逐鹿，得证据者得天下第三代E

EGFR-TKI在临床应用十余年，极大改善了EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期和生活质量。即使白色人种的EGFR突变阳性率只有10-15%，目前欧美发达国家肺癌患者的EGFR一线检测率依然达到了80%以上，其中阳性患者的一线治疗方案基本被EGFR-TKI包揽。在我国，中国肺癌基因检测率也在靶向治疗观念的建立中不断提高，尤其在一线城市已接近西方和日本的水平。

小分子靶向药物无疑是肿瘤精准治疗的利器，但耐药的发生同样不可回避，通常药物治疗的通路会成为耐药肿瘤细胞的突破口。TM位于EGFR中20号外显子，该位点一旦发生突变，会导致一代、二代的EGFR-TKI发生耐药，TM突变占EGFR-TKI耐药原因的50-63%。

药物研发在加速前进，从发现EGFR到EGFR-TKI问世用了几十年的时间；而从发现TM突变位点到研发出可克服TM耐药的第三代EGFR-TKI仅用了不到十年的时间。多个能够针对TM靶点，同时避免对于野生型EGFR发生作用的EGFR-TKI被研发出来，并被称为第三代EGFR-TKI（二代EGFR-TKI尽管在临床前能够看到对于TM的作用，但是因为对于野生型EGFR的作用副作用过大，在临床中未能达到可以有效抑制TM突变的剂量）。

年《自然》杂志刊出于EGFRTKI抑制EGFRTM作用机制文章

在涌现的第三代EGFR-TKI中，最有希望成为临床应用药物的是由阿斯利康公司研发的AZD和ClovisOncology公司接手研发的CO。AZD从首次人体试验到递交FDA上市申请只用了2年4个月，2个月之后，Clovis也完成了CO的上市申请。最终，AZD凭借其突破性疗法、快速通道、加速审批和孤儿药资格四项殊荣，在材料递交5个月后快速完成审批，得以上市，而CO却因为疗效（客观缓解率）未经确认以及安全性的顾虑，未能获得FDA审批，被要求补充资料。最终，Clovis公司中止了CO相关的研发工作。

尽管AZD和CO命运迥异，然而在近年来的癌症领域的大型学术会议上，仍能看到AZD和CO不断更新的疗效和安全性数据，两个药物在注册试验中探索了不同的检测方法（组织、血液乃至尿液）和不同检测技术平台对于疗效的预测相关性，还有研究探索了第三代EGFR-TKI在EGFR突变患者中常见的脑转移患者的疗效分析。这些研究结果提示奥希替尼（AZD）已逐渐成为TM突变患者EGFRTKI治疗失败后的标准治疗选择，同时为EGFR通路的研究前景夯实了基础。

12月7日，国际肺癌联盟（IASLC）第十七届世界肺癌大会（WCLC）在音乐之都维也纳落下帷幕，本次大会报道了奥希替尼一系列研究结果，以下让我们做一个简单的回顾。

EGFRTM突变阳性晚期NSCLC

AURA3是一项开放标签、随机Ⅲ期临床研究，在经EGFR-TKI治疗进展后的EGFRTM突变阳性晚期NSCLC患者中，头对头对比了奥希替尼与铂类联合培美曲塞双药化疗方案的疗效与安全性。

研究结果显示，与双药化疗方案相比，奥希替尼治疗能够显著提高患者的PFS（10.1个月对4.4个月），风险比（HR）为0.30，P＜0.。后经BICR（独立评审委员会复核）确认后，PFS分别为11.0个月对4.2个月，HR为0.28，P＜0.，复发风险降低了70%。

与化疗组相比，客观缓解率（ORR）在奥希替尼组也得到显著提高（71%对31%），优势比（OR）达到5.39，P＜0.。此外，奥希替尼有着更加持续的缓解时间，奥希替尼组与双药化疗组缓解持续时间分别为9.7个月和4.1个月。

安全性方面，≥3级的治疗相关性不良事件（AE）的发生率在奥希替尼组为6%（n=16）、双药化疗组为34%（n=46）。

AURA3研究提示EGFRTM突变阳性的进展期NSCLC患者经TKI治疗后，奥希替尼较铂类联合培美曲塞双药化疗方案显示出了更强的临床疗效，同时患者耐受性、安全性较高，或为此类患者新的标准治疗选择。研究结果于报告当天在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。作为AURA3全球主要研究者之一的吴一龙教授给出评语：AURA3研究结果建立了EGFR-TKI失败后TM突变患者的治疗标准。

EGFRTM突变阳性脑转移NSCLC

临床前研究和早期临床研究显示，奥希替尼能够穿透血脑屏障发挥疗效。一项针对Ⅱ期AURA扩展研究和AURA2研究（总计位患者）中具有中枢神经系统（CNS）转移的亚组患者进行了汇总分析，以评估奥希替尼对TM突变阳性进展期NSCLC患者CNS症状的缓解情况。分析结果显示，具有CNS转移亚组患者的ORR与总人群ORR较为一致。在两项研究的例患者中，共50例患者在治疗基线时具有至少1处的可测量CNS转移病灶，确认的ORR为54%（n=27），其中12%（n=6）的患者获得CNS完全缓解，平均病灶减小幅度为-53%。

随着时间的推移，这些数据也会逐渐完善，进一步揭示奥希替尼在脑转移患者中疗效的全貌。

II期临床研究中CNS亚组的人数较少，纳入患者更多AURA3研究CNS亚组数据则更加有说服力。总计例有CNS症状的患者，93例分到奥希替尼组，51例分到化疗组，两组PFS分别为8.5个月对4.2个月，HR为0.32。在无CNS症状的患者中，例分到奥希替尼组，89例分配到化疗组，两组PFS分别为10.8个月对5.6个月，HR为0.40。

奥希替尼在亚洲人群中的数据

鉴于Ⅰ期和Ⅱ期研究结果，当前奥希替尼被推荐用于TM突变阳性进展期NSCLC患者。为评估其在亚洲人群中的疗效，亚太地区多中心学者开展了开放性、单臂、Ⅱ期研究（AURA17），旨在评估奥希替尼治疗经TKI或TKI联合化疗治疗亚太地区TM突变阳性进展期NSCLC患者的疗效与安全性。

研究者给予入组患者奥希替尼（80mg，1次/日）治疗直至发生疾病进展（进展后临床医生判断患者获益还可以继续服用）。主要研究终点为ORR；次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、PFS、OS、安全性和耐受性。中位年龄60岁，入组患者中，女性占69%、亚裔占98%、不吸烟者占78%、体能评分为0和1分的分别为15%和85%、EGFR19外显子缺失和LR分别占64%和34%、二线和三线及以上分别为32%和68%。

结果显示，经BICR确认后的ORR为60%，DCR为88%。经研究者评估确认后的ORR为66%，整体结果和全球的I期、II期临床一致。PFS的数据尚未达到，有待下一次数据库截止分析的结果。因为中国注册临床试验的入组及其迅速（大约在2个月内完成入组），期待后续临床试验的数据会带来更多惊喜。

在安全性方面，由AE导致的剂量中断和剂量降低患者分别为7例（4%）和2例（1%）。8例（5%）患者发生了≥3级的治疗相关AE，常见的AE（%，≥3级比例）为腹泻（29%，0）、皮疹和痤疮（分组术语，20%，0）及皮肤干燥（分组术语，17%，1%）。有3例（2%）患者报道发生肺间质疾病。整体安全性事件比例少于全球报道的数字。

检测TM血液和组织样本孰优孰劣

在AURA3试验中，评价了血浆与组织检测之间的一致性，以及基线血浆TM状态与疗效的关系。

从检测结果来看，大约51%组织TM阳性的患者通过血浆检测出了TM阳性，而特异性达到了约77%。而血浆检测在19Del和LR的检测上都达到了很高的敏感性和特异性。

从疗效结果看，血浆检测阳性的患者的获益和组织检测阳性的患者获益相当。组织检测阳性患者（ITT）的ORR为71%，而血浆检测阳性患者的ORR达到77%。

截止目前，欧盟和美国均已批准血浆检测的TM结果用于奥希替尼的使用，日本监管机构正在审核中。

血液检测的敏感度比组织检测低，但其微创检测方式是更容易被接受的选择。目前正在中国展开的ASTRIS（奥希替尼真实世界研究）研究中包括了关于检测的相关研究，两种方法孰优孰劣，让我们拭目以待！

（编辑：程心）

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