明智选择常见的肺癌治疗决策
中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国临床肿瘤学会（ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO）联合主办了第十一届「中国肺癌高峰论坛」。该论坛讨论了常见肺癌治疗决策的几个问题。现整理总结如下，以供大家参考。专家们认为，我们在临床实践中做出一项用于患者的医疗措施，必须符合以下四大原则：得到循证医学证据支持（supportedbyevidence）、不重复已做过的类似检查或操作（notduplicativeofothertestsorproceduresalreadyreceived）、免于伤害（freefromharm）、真正必须（trulynecessary）。经过激烈讨论形成了以下共识。本共识的共识级别为：1A级：基于高水平证据（严谨的Meta分析或RCT结果），专家组有统一认识；1B级：基于高水平证据（严谨的Meta分析或RCT结果），专家组有小争议；2A级：基于低水平证据，专家组有统一认识；2B级：基于低水平证据，专家组无统一认识，但争议不大；3级：专家组存在较大争议。共识一：在和患者及其家属讨论治疗获益、潜在危害和高昂费用之前，不要给各期肺癌患者进行细胞生物免疫治疗。共识级别：1B。目前国内开展的「细胞生物免疫治疗」，其含义为运用生物技术和生物制剂对从患者体内采集的免胞（naturalkillercell，NK）。其前身为上个世纪80年代所谓的淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokineactivatedkillercells，LAK）和肿瘤浸润淋巴细胞（tumorinfiltratinglymphocyte，TIL）。-年美国癌症研究所的Rosenberg报道了使用LAK和TIL成功治疗几例肾癌和黑色素瘤后，这种疗法在全球尤其在中国引起研究的热潮。可惜中国大部分地方是借研究之名而临床滥用为实，结果导致LAK和TIL昙花一现而进入静寂期。进入21世纪后，LAK和TIL改头换面，变成了DC、CIK和NK等等再度悄然兴起。这一波略不同于既往，确实有个别单位进行了临床研究，例如～年上海韩宝惠团队进行了化疗联合树突状细胞/细胞因子诱导的杀伤细胞（DC/CIK）治疗晚期肺癌研究，28例患者，研究组的疾病进展时间（timetoprogression，TTP）较对照组显著延长，但生存率无差别。进一步的前瞻性随机对照研究，扩大样本量至60例，增加给药次数，TTP显著延长（7.3个月：6.2个月，P＝0.）。两组的1年、2年、3年生存率显著延长。国内另一项队列研究，对照组61例化疗，试验组61例化疗联合DC/CIK。结果化疗＋DC/CIK组比单独化疗组的1年和2年生存率明显提高。表1为文献报道的临床研究结果
表1列举了文献报道的系列临床研究的结果。从表1可看出，肺癌细胞生物免疫治疗的临床研究，多为单中心、小样本、单组、回顾性的非严格随机对照研究（randomizedcontrolledtrial，RCT），少数的前瞻性研究也是小样本的临床试验，因此，肺癌的细胞生物免疫治疗总体上缺乏级别较高的大规模随机对照临床研究证据，目前也缺乏潜在危害的评估，而且费用昂贵。近年来，肺癌的免疫治疗取得了长足的进步，特别是在阻断引起免疫逃避的检查点（checkpoint）、有效的抗原提呈和T细胞受体镶嵌抗原上都曙光初现，如CTLA4和PD1抑制剂Ipilimumab及Nivolumab治疗晚期肺癌、Sipuleucel-T疫苗治疗前列腺癌，CARs治疗儿童白血病，均延长了生存期。这些新的免疫治疗方法，显然不同于单纯扩增免疫细胞那么简单。鉴于缺乏确认性的临床随机对照研究的结果，理论上单纯的扩增相关的生物细胞在免疫治疗上的合理性不足，因此，专家们建议肺癌的细胞免疫治疗应该进行「明智选择」。现场调查显示，参会专家40％不会给肺癌患者推荐生物治疗，30％偶尔推荐，26％很少推荐，4％常常推荐。56％的专家建议进行随机对照临床试验，17％不推荐临床实践使用，13％认为没有循证医学证据，但对患者有好处，8％认为是目前最热门的癌症免疫治疗的重要组成，6％认为已有高级别循证医学证据，可在临床应用。共识二：仅有血清标志物（如CEA）的升高而没有影像学进展的证据时，不要改变肺癌原有的治疗策略。共识级别：2A。年Herberman在美国国立癌症研究所召开的人类肿瘤免疫诊断会上首先提出肿瘤标志物的概念，肿瘤标志物是指特征性存在于恶性肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常而产生，或由宿主对肿瘤的刺激反应而产生，能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。肿瘤标志物存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测。年美国临床生物化学学会（NACB）关于肺癌血清肿瘤标志物的应用建议是：在无症状或高危人群中，CYFRA21-1、癌胚抗原（carcinoembryonieantigen，CEA）、NSE和ProGRP不能用做肺癌筛查。病理类型未知时，需要检测所有指标。血清NSE和ProGRP（尤其ProGRP）升高提示小细胞肺癌可能，SCCA升高提示鳞癌可能。无症状的肺癌患者治疗后随访肿瘤标志物仍有争议，但是术后监测有助于评价手术完整性和早期发现肿瘤复发。动态监测CEA和CYFRA21-1可反映非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）治疗有效或进展，NSE和ProGRP则用于小细胞肺癌。肺癌血清CEA升高率为30％～70％，腺癌升高尤明显。CEA单独升高对肺癌无诊断意义。某些良性病变也可导致CEA升高。联合CYFRA21-1和SCCA能提高对NSCLC诊断的敏感性。CEA能否预测化疗疗效？一项包含了例晚期NSCLC患者的前瞻性研究结果提示，CEA动态变化反映NSCLC化疗的疗效。2周期化疗后CEA浓度下降≥14％预测化疗有效的敏感性为90.2％，特异性为89.9％，不受病理类型影响，同时其PFS优于CEA浓度下降＜14％者（8.7个月：5.1个月）。2周期化疗后疾病稳定的患者CEA浓度升高的比例为9.4％。2周期化疗后疾病进展的患者CEA浓度升高的比例为87.5％（P＜0.）。2周期化疗后CEA浓度升高≥18％预测肿瘤进展的敏感性为85％，特异性为15％。CEA能否预测靶向治疗的疗效？回顾性研究发现，基线CEA≥5ng/mL的NSCLC，吉非替尼缓解率更高，OS更长。肺腺癌CEA≥5ng/mL与表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）突变相关。血清CEA≥20ng/mL者EGFR突变率最高。CEA与早期肺癌复发。例早期肺癌术后的前瞻性研究提示CEA可以预测NSCLC术后早期复发。一项包括例Ⅰ期NSCLC的回顾性研究提示肿瘤分化程度和CEA水平是术后复发的预测因子。另一项包括例患者的回顾性研究提示，术后CEA水平是Ⅰ期NSCLC术后复发独立的预测因子。CEA水平升高的患者可从辅助化疗中获益。基于上述证据，虽然血清CEA水平在肺癌预后及复发预测方面有一定的价值，CEA升高提示转移和预后差，但没有影像学进展而仅有CEA水平升高时，并不能判断为疾病进展。目前也没有证据可证明CEA的升高程度和疾病的严重程度的相关性，更缺乏将CEA等血清标志物作为治疗决策判断因子的研究结果。美国的NCCN指南，甚至都没有将包括CEA在内的血清肿瘤标志物推荐为随访的内容之一。因此，仅凭CEA升高来评估疗效、判断预后、做治疗决策并不可取。我们的调查显示，医院都在为肺癌患者检测血清肿瘤标志物，有8％的医生根据CEA升高来判断肺癌转移复发，甚至决定治疗方案（6％）。但是专家组认为，过分依赖肺癌血清肿瘤标志物可能导致过度诊断和过度治疗，给患者及其家属造成不必要的焦虑和心理威胁。95％的与会专家同意，仅有血清标志物（如CEA）的升高而没有影像学进展的证据时，不要改变肺癌原有的治疗策略。共识三：在和患者及其家属讨论治疗获益、潜在危害和高昂费用之前，不要给早期肺癌术后患者、局部晚期肺癌患者进行螺旋断层放疗（Tomo）。共识级别：2B。螺旋断层放疗（Tomotherapy，Tomo）是近些年出现的新型放疗技术，可以针对病灶进行精确放疗。Tomo有较好的肿瘤放疗适形性和实现对正常组织和器官的保护，但同时有大体积的正常组织接受了低剂量的照射，这在肺癌的放疗中可能会增加肺的放射性肺损伤。大多数研究表明，胸部肿瘤局部精确放疗的放射性肺损伤的危险因素与肺部接受的剂量有密切关系。例如一项关于食管癌Tomo放疗的回顾性研究提示V5（受到5Gy剂量照射的肺体积）是一个重要的预测肺毒性因素。V5＞60％的患者，急性肺毒性明显增加。一项接受立体定向放射治疗（stereotacticbodyradiationtherapy，SBRT）肺癌患者的回顾性研究表明V5、V13、V20是重要的预测肺毒性因素。目前有关肺癌Tomo多为小样本回顾性研究，结果并不令人乐观。举例如下：1.37例NSCLC，中位随访时间18个月。2年生存率和局部控制率分别为56％和63％。≥Ⅲ级急性损伤：食管炎5例，肺炎7例。治疗相关死亡4例。多因素分析显示，对侧肺V5为死亡相关原因。Tomo虽然有较好的疗效，但增加治疗相关性死亡。2.31例肺癌，中位随访时间6.6个月，2个月、4个月、6个月的累积放射性肺炎的发生率分别为13.2％、58.5％、67.0％。未见4级以上的放射性肺炎。单因素分析表明，同侧肺V5、V10、V15以及对侧肺V5为放射性肺炎的危险因子。多因素分析则提示同侧V10为危险因素。3.30例不可手术肺癌患者共31个病灶接受Tomo治疗。中位随访时间36.5个月，3年生存率77％。其中2例患者（6.7％）死于放射性肺炎（5级）。5级肺损伤与V5有关。4.25例ⅢB或Ⅳ期肺非鳞癌患者，一线小分子靶向治疗加用Tomo放疗。中位随访时间30个月。放疗总有效率84.0％，中位PFS为16个月。毒性总体耐受。需有效防止放射性肺炎，2例死于放射性肺损伤。综上，Tomo治疗肺癌在取得比较高的有效率的同时，也带来了比较高的相关毒性和治疗相关死亡。上述4组小样本的回顾性研究，治疗相关死亡高达6.5％（8/）。与会专家建议，Ⅱ～Ⅲ期肺癌放疗中，首先使用三维适形放疗和调强放疗技术，如果能使肺的剂量在耐受的范围内，就不必使用Tomo。除非只有通过此技术才能达到的理想物理剂量分布。三维适形放疗、调强放射治疗和Tomo疗效是否存在差异，尚无前瞻性研究比较。97％的与会专家认为，Tomo在肺癌的应用目前缺乏随机对照研究的强有力证据，有较明显的潜在危害而且费用昂贵，Tomo用于胸部肿瘤治疗需谨慎。现场调查91％的专家认为，在没有高级别的循证医学证据之前，不应在早期或局部晚期肺癌中常规使用Tomo。共识四：在有标准治疗方法的情况下，不要给肺癌患者开展缺乏临床证据的所谓新技术新疗法。共识级别：1B。针对人体试验和研究，人类制定了一系列的道德规范，如纽伦堡法典、赫尔辛基宣言、贝尔蒙报告，还有一些组织如国际医学组织理事会、世界卫生组织、联合国教科文组织和其他国际组织制定的准则，人类学会了如何以科学的名义对待自己的同类。贝尔蒙报告早在年就确立了行医和科研之间的界限，确立了涉及人类受试者的基本伦理原则，即尊重个人、行善、公正。《赫尔辛基宣言》版第37条提到，当无现存有效的治疗方法时，若医生觉得有挽救生命、重新恢复健康或减轻痛苦的希望，那么在取得患者知情同意的情况下医生可以使用尚未经证实的治疗措施。这些治疗措施应确定研究目的，设法评估安全性和疗效。新出现的相关情况必须记录，且如有可能应予以公开。近些年我国在科学伦理道德规范上取得了长足进步。我们需要青海白癜风医院北京看白癜风哪家医院好
