249晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物
晚期非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)的传统治疗手段主要为化疗及放疗，近年来常用的一线化疗方案疗效相近，虽仍为基石但已达到了疗效瓶颈，因此，寻求新的治疗药物和手段变得更加紧迫。近年来出现的小分子靶向药物极大地改善了驱动基因阳性晚期NSCLC患者的生存时间和生活质量，但驱动基因阴性患者的治疗手段仍非常有限。不同于化疗和小分子靶向药物作用于肿瘤细胞本身，抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，可使现有肿瘤血管退化，同时抑制肿瘤新生血管生成，通过联合化疗或小分子靶向药物，从而发挥更好的抗肿瘤作用。近年来抗肿瘤血管生成治疗的理念和药物已用于晚期NSCLC的治疗，目前国际上已将其作为晚期NSCLC的标准治疗选择之一。
在中国已获批用于临床的抗血管生成治疗药物包括靶向血管内皮生长因子(VEGF)通路的贝伐珠单抗和泛靶点的重组人血管内皮抑制素。贝伐珠单抗是国际上使用最为广泛的抗血管生成药物，于年首先在美国上市。目前贝伐珠单抗已被多项国际权威指南推荐用于治疗晚期非鳞NSCLC。在中国，贝伐珠单抗于年7月获批晚期非鳞NSCLC的适应证，晚于美国近10年。重组人血管内皮抑制素在中国上市已近10年，但未在其他国家上市，因此尚无国际指南推荐。目前国内尚无专门针对抗血管生成药物使用的指南或专家共识。
一、方法学组长及执笔专家根据现有研究资料和临床经验，整理出包含数个关键临床问题的初步文稿，于共识启动会前发给30位核心专家组成员，在启动会上对初稿进行讨论并达成初步共识。此后在全国召开了7场系列分区域研讨会，汇集另外近位呼吸领域肺癌专业的专家，对相关问题继续进行深入探讨，最终收集所有专家意见，由核心专家组定稿会讨论定稿。
二、抗血管生成治疗药物的发展现状
因本共识旨在为中国晚期NSCLC患者推荐规范的抗血管生成治疗方案，所以只针对已在中国批准上市、患者临床可及的药物贝伐珠单抗和重组人血管内皮抑制素展开。
(一)贝伐珠单抗肺癌适应证在国际上的获批及循证医学证据
（二）抗血管生成治疗药物肺癌适应证在中国的获批及循证医学证据
（三）抗血管生成治疗药物国际和国内指南的推荐1．国际指南推荐：
2．国内指南推荐：(1)年3月发表在《中华结核和呼吸杂志》的“晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识(版)”推荐：①对于功能状态评分为0～1分的晚期非鳞NSCLC患者，在没有明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐在一线化疗(紫杉醇/卡铂或吉西他滨/顺铂)基础上联合贝伐珠单抗；②晚期NSCLC患者可采用长春瑞滨/顺铂联合重组人血管内皮抑制素。(2)年1月发表在《中华肿瘤杂志》的“中国原发性肺癌诊疗规范(年版)”推荐在含铂双药化疗基础上可联合血管内皮抑制素作为一线药物用于治疗晚期NSCLC。因当时贝伐珠单抗未在我国上市，故未列入。(3)年1月发表在《中国肺癌杂志》的“中国晚期原发性肺癌诊治专家共识(年版)”推荐：①贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC患者的一线治疗；②重组人血管内皮抑制素与化疗联合用于治疗Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者。三、抗血管生成治疗药物用于晚期NSCLC的基本推荐(一)用法和用量的基本推荐
1.贝伐珠单抗：静脉注射液分为mg和mg两种规格，采用静脉滴注的方式给药，首次滴注时间需持续90min。如果第1次滴注耐受性良好，则第2次滴注的时间可缩短到60min。如果患者对60min的滴注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有滴注都可用30min的时间完成。建议贝伐珠单抗治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止。贝伐珠单抗与含铂双药化疗联合用药最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。贝伐珠单抗推荐剂量为15或7.5mg/kg，每3周给药1次。具体推荐剂量的依据详见下文“临床实践中常见问题汇总”部分的“剂量选择”相关内容。2.重组人血管内皮抑制素：重组人血管内皮抑制素注射液的规格为15mg/支，临用时将本品加入～ml生理盐水中，匀速静脉滴注，滴注时间3～4h。与NP化疗方案联合给药时，本品在治疗周期的第1～14d，每天给药1次，每次7.5mg/m2(1.2×U/m2)，连续给药14d，休息1周，再继续下一周期治疗，通常可进行2～4个周期的治疗。临床推荐在患者能耐受的情况下可适当延长本品的使用时间。(二)对临床具体用药的基本推荐一线治疗推荐如下。1．结合现有的循证医学证据和临床经验，专家组积极推荐在三代化疗药物(紫杉类、培美曲塞、吉西他滨)联合铂类双药化疗方案的基础上加用贝伐珠单抗用于晚期非鳞NSCLC的一线治疗(证据等级：1，推荐等级：A)证据描述：根据上文中所述的ECOG、AVAIL和BEYOND等研究结果，贝伐珠单抗联合含铂双药化疗药物一线治疗能够降低晚期非鳞NSCLC疾病进展和死亡风险。多个研究及荟萃分析结果显示，贝伐珠单抗联合多种化疗方案均有临床获益。2．结合现有的循证医学证据和临床经验，专家组推荐在含铂双药化疗方案基础上加用重组人血管内皮抑制素用于晚期NSCLC的一线治疗(证据等级：2，推荐等级：B)。证据描述：根据上文中所述的中国Ⅲ期注册研究、Ⅱ期研究、Ⅳ期研究及基于偏倚风险较大的研究进行的荟萃分析结果。四、晚期NSCLC特定人群的用药推荐(一)EGFR突变晚期非鳞NSCLC患者
在分子靶向治疗时代，根据NSCLC患者的不同基因状态分为不同亚组。对于EGFR突变患者，EGFR-TKI类药物已经成为标准治疗。
结论：对于EGFR敏感突变晚期非鳞NSCLC患者，一线贝伐珠单抗联合EGFR-TKI是除EGFR-TKI单药之外的另一可选的治疗方案(证据等级：2，推荐等级：A)。(二)伴恶性胸腔积液的晚期非鳞NSCLC患者1．贝伐珠单抗治疗恶性胸腔积液：恶性胸腔积液在晚期NSCLC患者中较为高发，15％的患者在诊断时即存在胸腔积液，50％的患者在疾病进展过程中会出现胸腔积液，严重影响患者的生活质量垆3I。恶性胸腔积液与血清或血浆VEGF高表达相关，VEGF在恶性胸腔积液的形成过程中扮演了重要角色，因此贝伐珠单抗对此类患者可能有效。
结论：(1)对于晚期非鳞NSCLC引起的恶性胸腔积液，可在全身治疗的基础上局部使用贝伐珠单抗治疗(证据等级：2，推荐等级：B)。(2)有初步证据显示，对于伴恶性胸腔积液的晚期非鳞NSCLC，采用贝伐珠单抗联合含铂双药化疗静脉注射，在治疗原发瘤的同时，又能有效控制恶性胸腔积液，值得临床尝试和进一步研究探索。2．重组人血管内皮抑制素治疗恶性胸腔积液：专家组认为，关于在全身治疗基础上局部使用重组人血管内皮抑制素注射液治疗恶性胸腔积液这一治疗手段，在国内有一定的临床使用经验，也有相关论文发表，但尚需高质量的随机对照研究提供证据支持。(三)伴脑转移的晚期非鳞NSCLC患者
脑转移是晚期NSCLC常见的转移部位，尤其在肺腺癌患者中高发，也是导致患者死亡的主要原因之一。
结论：对伴有脑转移的非鳞NSCLC患者，贝伐珠单抗联合化疗的疗效和安全性良好，不显著增加脑出血事件的发生(证据水平：2，推荐等级：B)。(四)老年晚期非鳞NSCLC患者1．占晚期NSCLC患者50％以上的老年患者是否能够接受贝伐珠单抗治疗?
结论：贝伐珠单抗联合化疗是老年晚期非鳞NSCLC患者一线治疗的可选方案，年龄因素不能作为是否选择贝伐珠单抗治疗的依据(证据等级：1，推荐等级：A)。2．重组人血管内皮抑制素治疗老年NSCLC患者：与接受安慰剂+NP治疗相比，60岁的患者接受重组人血管内皮抑制素+NP治疗ORR显著提高，中位TTP和OS显著延长，提示化疗联合重组人血管内皮抑制素是老年晚期NSCLC患者一线治疗的可选方案。五、临床实践中常见问题汇总(一)剂量选择
1.贝伐珠单抗：目前中国的临床实践中也有7.5mg/kg的使用经验。贝伐珠单抗胸腔给药治疗恶性胸腔积液的剂量尚无标准给药方案。
贝伐珠单抗用于治疗放射性脑坏死或脑水肿的剂量尚无标准给药方案。
2.重组人血管内皮抑制素用于胸腔给药治疗恶性胸腔积液的剂量尚无标准给药方案。文献报道的方式可供参考：胸腔穿刺将胸腔积液引流干净后，每次顺铂40～50mg及重组人血管内皮抑制素60mg胸腔内注入，肝素帽封管。嘱患者每15min缓慢变换一次体位，以利于药物与胸膜广泛接触。72h后再次开放引流，每周用药2次，最多用药4次。(二)用药顺序和时间窗1．贝伐珠单抗治疗的时间窗及与化疗的先后顺序：虽然理论上存在时间窗的问题，但现有的大量临床研究所采用的贝伐珠单抗给药顺序已证实可为患者带来较大的生存获益，故推荐将临床研究中的用药顺序用于临床实践；最佳用药顺序可作为一个研究方向继续探索。2．重组人血管内皮抑制素治疗的时间窗：一项研究结果显示，非化疗同步组患者的疗效优于同步化疗组，提示重组人血管内皮抑制素的临床应用与化疗存在“时间窗”的问题。另一项研究结果提示，重组人血管内皮抑制素的“时间窗”大约在开始治疗后的1周内。
(三)跨线治疗临床前研究已发现，持续抑制VEGF可引起并维持肿瘤退缩。探讨贝伐珠单抗跨线治疗问题的Ⅲ期前瞻性研究AvaALL目前正在进行中，预计年会有结果报道。(四)贝伐珠单抗的不良反应及其处理1．需特别
