梁志清教授谈卵巢癌的精准治疗从精准
编者按
卵巢恶性肿瘤又称卵巢癌，是女性生殖器官常见的肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位。但因卵巢癌致死率，却占各类妇科肿瘤的首位，对妇女生命造成严重威胁。医院妇产科主任梁志清教授曾与我们分享了《卵巢癌的精准治疗—从精准外科到靶向治疗》的学术讲座，对腹腔镜全面分期、卵巢癌的分子病理分型及卵巢癌精准靶向治疗等相关问题做了详细的讲解，中国妇产科在线进行了整理，供大家参考学习。
专家简介梁志清，四川邛崃人，医院妇产科主任、教授、主任医师，博士生导师。年毕业于第三军医大学军医系，年帝国理工学院访问学者。
现任中华医学会妇产科分会常务委员，中华医学会妇科肿瘤学分会常务委员，中华医学会妇科内镜学组会委员，中国-亚太妇科肿瘤微创治疗协会副理事长，中国人民解放军妇产科学会主任委员，中国医师协会重庆市妇产科分会会长，中华医学会重庆妇产科学会副主任委员，中国中西医结合学会重庆市妇产科分会副主任委员；《中国实用妇科与产科》、《实用妇产科杂志》杂志常务编委，《中华妇产科杂志》、《中国临床妇科杂志》、《中华妇幼卫生临床杂志》，《第三军医大学学报》等杂志编委。先后获国家自然科学基金资助项目8项，国家“十二五”支持计划2项，卫生部行业专项基金1项，国家科技部“惠民工程”计划项目1项，重庆市科委攻关课题3项，总经费约万元。获全国人口与计划生育科技工作先进个人称号，多次出席国际会议，专题发言1次，主持会议4次，获得最佳论文摘要奖1次；SCI杂志发表文章50余篇，年获军队医疗成果一等奖1项（排名第1），年获得中华医学科技一等奖1项（排名第一），发表SCI论文50余篇，主编专著2部，参编专著7部。
一、卵巢癌精准外科的要求
精准全面分期、精准细胞减灭、精准并发症防控。1．腹腔镜全面分期
①卵巢癌主要转移方式是向腹腔内各脏器表面广泛扩散、种植。开腹手术探查，由于切口长度有限、上腹部暴露困难，特别是膈肌下部位，转移病灶容易被忽视，从而造成分期偏低，影响预后判断的准确性。②腹腔镜视野广泛，可以观察整个腹腔，并具有放大作用，可以贴近组织仔细观察，有利于发现上腹部特别是横膈转移灶、肝及胃底等脏器表面的微小病灶。2.腹腔镜全面分期手术要点
包括腹水或盆腹腔冲洗液细胞学检查；检视全部腹膜表面，任何有肿瘤转移的腹膜表面或粘连处均需行选择性切除或活检；全子宫及双附件切除，并尽最大努力保证整块切除肿瘤；高位大网膜切除—脾胃韧带以下及胃网膜血管弓以下的所有大网膜切除；盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除，腹主动脉旁淋巴结切除要求最好达肾静脉水平，术中一定注意勿损伤变异的血管；必要时的阑尾切除。3.卵巢癌治疗的困惑
由于诊断时期较晚，复发率高，加上对铂类药物化疗反应率高，因此尽管手术切除成功率高，但术后微小残留病灶仍然存在，仍有60%左右患者会复发，复发灶可能仍对铂类药物敏感。但是疾病进一步恶化普遍存在，铂类耐药是最终的共同结局，复发后的补救化疗疗效有限。需要探索新的治疗方法。4.解决问题的策略--治疗方案的优化
①针对微小残留灶的治疗：我们能切除肿瘤，但是我们无法敲除致癌基因。
②新药物新机制：可能是攻克现有药物耐药机制的关键。
③个体化治疗：紫杉醇/卡铂不能治疗所有类型的卵巢癌，靶向及基因治疗，免疫细胞治疗—Car-T细胞治疗。二、卵巢癌的分子病理特征--精准靶向治疗的基础
卵巢癌患者的预后依赖于组织学分型，要分清各种类别及级别。1.I型卵巢癌
可能的起源为卵巢上皮。组织学类型为低级别浆液性和子宫内膜样癌，粘液性癌和透明细胞癌。由卵巢上皮或包涵体及子宫内膜异位症发展而来，通常为低级别，存在KRAS、BRAF、PTEN、ARID1A和PIK3CA等基因的突变，BRCA和TP53野生型，多对铂类敏感。2.II型卵巢癌
可能的起源为输卵管上皮，包含囊肿。组织学类型为高级别浆液性和子宫内膜样癌，未分化癌。新生浸润性肿瘤，高级别，RAS野生型，BRCA功能障碍或突变，TP53突变，广泛的DNA拷贝数变化，一般对铂类敏感。
虽然上皮性卵巢癌肿瘤分为I型或II型是目前在疾病组织学和肿瘤分级的基础上进行，同时，可以合理地预期通过更复杂的DNA和RNA测序技术使分子分析成为继续为未来肿瘤分类提供更准确的基础的可能，并可进一步完善卵巢癌根据分子特征的分类。3、耐药型上皮型卵巢癌的分子分型
最近一项研究对耐药型高级别上皮型卵巢癌全基因组测序的报道：全基因组相外显子测序的优势在于能发现基因非编码区的结构变异，同时能对拷贝数变异提供更直观及精确的评估。结果显示：对化疗的获得性耐药与抑癌基因RB1，NF1,RAD51B,和PTEN的失活基因断裂（inactivatinggenebreakages）相关，难治型/耐药型与高频率CCNE1的扩增相关。同时还发现生殖系BRCA1/2基因转位及BRCA1启动子甲基化缺失出现于获得性耐药型上皮性卵巢癌。同时，有8%的复发型患者出现编码MDR1（multi-drug-resistantprotein1）的ABCB1基因由于启动子的转位及融合而出现上调。三、上皮型卵巢癌的分子特性—靶向治疗的选择
对上皮型OC进行分子分型主要目的之一就是发现潜在的发病机制，从而优化个体治疗的选择。目前，上皮型OC只有有限的高度复杂分子信息通过高通量测序的方法可以转为靶向治疗。此外，可能存在多克隆疾病和肿瘤亚克隆的演化会降低特定靶向治疗的有效性，除非，某些亚克隆代表真正的肿瘤异质性并出现能驱动肿瘤发生的基因组改变。
一种治疗策略即是：根据肿瘤分子特性的动态改变而改变靶向药物的组合；另一种潜在的治疗策略：纵向测序—寻找靶点—减少被克隆演化的影响。1．治疗卵巢癌的分子靶点
目前正在针对特异性分子改变研究卵巢癌的多种潜在疗法，尽管它们可能仅对某些特定患者有效。下面列出的部分分子靶标和相关的靶向治疗说明了在晚期卵巢癌中正在评估的治疗方法的多样性。值得注意的是，RAS/RAF/MEK/ERK之间的串扰途径和mTOR途径也可以发生。1.1BRCA1/2突变
已经显示PARP抑制可导致DNA链断裂的积累，并且认为对于具有BRCA1或BRCA2突变的卵巢癌患者特别有效。在以缺乏同源重组为特征的肿瘤患者中使用PARP抑制剂是“合成致死”的范例（由两个或多个基因突变引起的细胞死亡）；有证据显示：PARP抑制剂联合铂类药物（同样损伤DNA及干扰其修复）可能具有协同效应。
奥拉帕尼的注册审批是基于一项包括名复发型OC的非随机II期临床试验，PFS为7个月，OS为16.6月；其他类型的PARP抑制剂正处于研发阶段，包括：veliparib,niraparib,rucaparib。最近，一项III期ENGOT-OV16/NOVA研究了对铂类敏感的复发型卵巢癌患者使用niraparib与安慰剂的对照研究，结果发现，无论有否生殖系BRCA1/2的突变，使用PARP抑制剂的患者均获得PFS的受益。最近发表的探索性分析的数据，研究了III期OVA-试验纳入的复发型OC患者，研究脂质体阿霉素联合或不联合使用曲贝替定；结果发现，联合使用曲贝替丁组的应答率、PFS及OS与单独化疗的患者相比显著升高。然而，在分类为BRCA1野生型的患者亚组中，联合使用曲贝替丁组与未使用组无明显差异，现正在进行III期临床试验以进行前瞻性评估。1.2VEGF通路
已有研究发现对于复发型OC贝伐单抗联合铂类化疗药物相较于单独使用铂类化疗药可延长PFS，但OS无差异。目前GOG（GynecologicOncologyGroup）正在进行一项回顾性研究，拥有表型标记（比如腹水）的高级别OC的患者接受贝伐单抗联合一线化疗药物随后贝伐单抗维持治疗，在PFS及OS受益更大。
抗血管生成药物的缺点在于缺乏分子标记来证实患者可通过此行得到更大受益。然而，最近一项研究发现有分子标记证实贝伐单抗的可行性。在一项对高级别卵巢癌患者基因表达谱的III期ICON7试验中发现，血管生成基因表达抑制及免疫基因表达上调的患者，接受贝伐单抗治疗后PFS及OS更差；血管生成相关基因表达上调的患者在PFS及OS获得受益。
酪氨酸激酶抑制剂—靶向作用于VEGF受体。最近报道了一项III期临床试验，复发型铂类敏感型OC患者随机分为3组：1）铂类+安慰剂，安慰剂维持；2）西地尼布（cediranib）+铂类，安慰剂维持；3）西地尼布+铂类，西地尼布维持；PFS分别为8.7月，9.9月，11.0月。近期，另一项II期临床试验报道：复发型铂类敏感型高级别浆液型OC的患者，联合应用西地尼布及奥拉帕尼比单用奥拉帕尼患者的PFS明显延长（17.7月VS9.0月p=0.）。1.3PI3K/Akt/mTOR通路
已发现I型及II型肿瘤中存在PI3K/Akt/mTOR信号网中基因编码产物的改变。单药mTOR抑制疗法，如西罗莫司脂化物（temsirolimus），已在上皮型OC中显示出适度的活性。然而，预测对mTOR途径抑制剂反应的基因组标记物尚未出现或刚开始建立。考虑到mTOR通路的复杂性，抑制mTOR通路联合其他化疗药或靶向治疗药物可能更有效。因此，正在进行很多mTOR通路抑制剂联合其他化疗药物的研究（如：联合依维莫司、来曲唑、贝伐单抗等）。
PI3KandAkt抑制剂—作用于mTOR抑制剂上游，正在进行OC治疗的临床试验。1）I期临床试验：Akt的靶向抑制剂（哌立福辛）联合多西他赛，结果显示对铂类及紫杉烷耐药型或难治型上皮性OC显示出较好的临床活性及安全性。2）I期临床试验：评估AZD（Akt抑制剂）联合奥拉帕尼（PARP抑制剂）对PARP抑制剂耐药的患者，结果显示对BRCA1基因突变及另一野生型BRCA1/2卵巢癌患者有一定疗效。1.4TP53突变
抑癌基因p53参与调节包括氧化应激反应的缺陷，原癌基因的激活和控制细胞程序化死亡DNA损伤的信号途径，细胞周期阻滞和细胞衰老。在高级别浆液型癌中观察到的TP53高突变率使得这种基因组改变成为非常有吸引力潜在的治疗靶标。目前真正进行的试验有，I期临床试验：AZD（Wee1G2激酶抑制剂）单药给药，对难治型实体瘤部分应答（包括1例BRCA1/2突变的OC患者）；2项II期随机临床试验：AZD联合一线化疗药物，治疗TP53突变的上皮型OC患者，结果显示有一定的抗肿瘤活性。此试验理论依据：p53及Wee1分别对G1及G2期DNA损伤的作用。1.5RAS/RAF/MEK/ERK通路
上皮型OC中靶向RAS/RAF/MEK/ERK途径的方法未获足够认识，原因是有着KRAS及BRAF高突变频率的肿瘤才与此类治疗相关。目前进行的试验有：II期试验：MEK抑制剂（司美替尼，selumetinib），52例复发型低级别浆液型OC患者，结果显示：在超过80%的患者中显示15.4%应答率，65%疾病保持稳定。一项III期MILO试验（中期分析）：低级别浆液OC患者使用MEK抑制剂（binimetinib）与一线化疗药相比PFS无显著差异；正在进行另一项随机II/III期试验：复发型低级别浆液OC使用MEK抑制剂（曲美替尼，trametinib）与一线化疗药相比（计划把肿瘤的突变状态与治疗应答率相联系）。1.6其他酪氨酸激酶受体通路：HER2
单药给药的曲妥单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼治疗高级别、难治型OC患者，客观应答率不高。目前在随机II期试验：复发型、铂类敏感型OC，使用帕妥珠单抗单药或联用卡铂/紫杉醇，结果显示PFS无显著差异；另一项II期试验：铂类耐药型OC使用帕妥珠单抗单药联合吉西他滨，结果显示应答率尚可，此研究中也发现高级别浆液性OC出现相对低频率的ERBB2的扩增或突变。其他研究报道的ERBB2在卵巢透明细胞癌及黏液癌中的高频扩增提示抗HER2治疗可能在这些亚组中更为有效。1.7免疫通路
最近出现了免疫系统靶向攻击癌细胞的概念，其作为一种治疗卵巢癌有希望的新途径。免疫细胞可以识别并破坏异常增殖的细胞，并且该活性由T细胞表达的免疫检查点来调节；肿瘤微环境可抑制免疫检查点表达的增加，从而抑制免疫反应，使癌细胞逃避免疫系统的攻击，从而促进肿瘤细胞不受限制的生长。II期试验：20例铂类耐药型OC使用尼戊单抗（nivolumab，一种对程序性细胞死亡-1（PD-1）免疫检查点的抗体），研究其安全性及有效性。15%的患者出现客观应答率，疾病控制率（DCR）达45%，中位总体生存期（OS）为20个月。此研究纳入的80%的患者出现PD-L1的高表达，有着高表达PD-L1的16例中的87.5%的患者对尼戊单抗无应答，暗示着PD-L1高表达可能不是对PD-1抑制剂灵敏反应的预测物。正在评估其他免疫检查点抑制剂对OC患者的疗效，包括CTLA4（cytotoxictumorlymphocyteantigen4）。四、结论
上皮型卵巢癌的高度异质性长期以来一直是阻碍其有效表征研究以及优化患者的治疗疾病。然而，上皮型卵巢癌的不同组织学亚型的分子表征，包括利用下一代/高通量测序的近期研究的结果技术，促进了更统一的分类方法的发展。这些技术可能揭示上皮型卵巢癌肿瘤发生病因学中涉及的肿瘤演化模式，特别是高级别浆液型卵巢癌的发病机制中涉及的分子特征，以及癌前病变的部位和发展转移性疾病的基础。
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梁志清教授审校
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