小细胞肺癌的治疗展望
作为肺癌中的重要成员，虽然非小细胞肺癌尤其是肺腺癌的治疗日新月异，小细胞肺癌的治疗进展一直停滞不前。但是在当前整个肿瘤治疗大致稳步向前推动的前提下，小细胞肺癌的治疗也难免受到影响。尽管大多数临床试验的结果为阴性，仍然有一小部分研究结果证实了新药在小细胞肺癌中的临床应用价值，这些研究结果也在一定程度上为未来小细胞肺癌的治疗指明了道路与方向。
最近的十年，靶向治疗迅猛发展，凭借着高效与低度的特点，靶向治疗的主体地位在临床上基本已经确立。尽管目前尚无一种靶向药获批应用于小细胞肺癌，但是也有一些靶向药物开始尝试在小细胞中进行试验，而且前期似乎取得了不错的效果。在这些小细胞肺癌的靶向治疗研究中，效果比较突出的当属alisertib1，该药为极光激酶抑制剂，即调控细胞有丝分裂的一种激酶，在二线以上治疗的小细胞肺癌中，单药使用的有效率为21%，显示除出了巨大潜力。除了alisertib以外，另一个值得一提的药物为sunitinib2（舒尼替尼），sunitinib为以抗肿瘤血管形成为主的多靶点抑制剂，目前有两个适应症，即肾细胞癌及胰腺神经内分泌肿瘤。在CALGB研究中发现，其用于小细胞肺癌的维持治疗时，相对于安慰剂组而言，能够改善PFS（无进展生存期），而患者的OS（总生存）并无明显获益，提示多靶点的抑制剂很可能在小细胞肺癌中具有一定的价值。
除了靶向治疗外，另一个不得不提的治疗为肿瘤免疫治疗，即针对CTLA-4与PD-1/PD-L1为代表的免疫调控点治疗。免疫调控点治疗自年获批用于临床以来，在短短5年，已有6个适应症，4种药物获得FDA的批准，显示除了强劲的发展态势。在攻陷了非小细胞肺癌后，免疫调控点治疗也开始在小细胞肺癌中进行尝试。在这方面代表性的临床研究即为checkmate，该研究比较了nivolumab（纳武单抗）单药以及不同剂量的nivolumab联合ipilimumab（易匹利姆马）用于既往化疗后疾病进展的小细胞肺癌，研究结果表明1mg/kgnivolumab联合3mg/kgipilimumab在取得较高的疗效（33%）的同时，其毒副反应也在可控范围内，提示双药联合具有临床应用价值。尽管该研究存在诸多问题，如nivolumab单药的有效率仅10%,PD-L1的表达水平与疗效无关联等4。考虑到小细胞肺癌的二线以上治疗紧缺，NCCN还是推荐nivolumab单药或nivolumab联合ipilimumab用于化疗后6个月内疾病进展的小细胞肺癌，其证据级别为2A。尽管为双药联合，仔细从剂量上分析，联合时nivolumab的剂量为1mg/kg,每3周重复，相比于nivolumab单药应用时的3mg/kg,每2周重复，该方案显然具有一定的优势，而且该方案在恶性黑色素瘤中早有应用5，也使得在毒副反应的调控上有据可依。除了双向针对免疫调控点以外，免疫调控点抑制剂主要是ipilimumab联合化疗用于小细胞肺癌也有报道。令人遗憾的是ipilimumab联合EP（依托泊苷联合铂类）方案用于初治的广泛期小细胞肺癌以失败而告终6，再次解释了小细胞肺癌复发难治的属性。考虑到当前免疫治疗以及靶向治疗迅猛发展的态势，不难预测未来还将有其它药物如pembrolizumab（帕姆单抗），rovalpituzumabtesirine等继续在小细胞肺癌中进行尝试，小细胞肺癌的疗效改善指日可待。
图一.alisertib在包括小细胞肺癌在内的多种实体瘤的疗效比较。
参考文献：
1.Melichar,B.,etal.Safetyandactivityofalisertib,aninvestigationalaurorakinaseAinhibitor,inpatientswithbreastcancer,small-celllungcancer,non-small-celllungcancer,headandnecksquamous-cellcarcinoma,andgastro-oesophagealadenocarcinoma:afive-armphase2study.TheLancet.Oncology16,-().
2.Ready,N.E.,etal.ChemotherapyWithorWithoutMaintenanceSunitinibforUntreatedExtensive-StageSmall-CellLungCancer:ARandomized,Double-Blind,Placebo-ControlledPhaseIIStudy-CALGB(Alliance).Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology33,-().
3.Antonia,S.J.,etal.Nivolumabaloneandnivolumabplusipilimumabinrecurrentsmall-celllungcancer(CheckMate):amulticentre,open-label,phase1/2trial.TheLancet.Oncology17,-().
4.Li,Y.Wu,Y.L.Immunotherapyforsmall-celllungcancer.TheLancet.Oncology17,-().
5.Larkin,J.,etal.CombinedNivolumabandIpilimumaborMonotherapyinUntreatedMelanoma.TheNewEnglandjournalofmedicine,23-34().
6.Reck,M.,etal.PhaseIIIRandomizedTrialofIpilimumabPlusEtoposideandPlatinumVersusPlaceboPlusEtoposideandPlatinuminExtensive-StageSmall-CellLungCancer.Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology().
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