从2017NCCN版新指南看骨肉瘤尤文肉
来源：上海交通大医院骨科
鲍其远（骨科在线骨肿瘤编委）
沈宇辉*（骨科在线骨肿瘤副主编）
近期，美国国家综合癌症网络(NCCN)更新了骨肿瘤临床实践指南，目前为年第二版。骨肉瘤、尤文肉瘤方面，与年第二版相比，除了对于影像学检查、尤文肉瘤命名等加以明确、规范外，主要改动即对于新辅助化疗反应差的骨肉瘤患者，术后化疗方案推荐中"考虑更换化疗方案(2B)"改为了"维持原方案或更换化疗方案(2B)，其余改动不大。这些“改动”反应了哪些研究进展?这些“未改动”又反应了骨肿瘤领域哪些临床“瓶颈”问题?本文就NCCN新版指南的习读体会，结合本单位近年来骨肉瘤/尤文肉瘤的诊治经验，进行简单探讨，抛砖引玉。
1传统化疗对于骨恶性肿瘤疗效能是否达到“瓶颈”
版NCCN指南较版最主要改动为：对于新辅助化疗反应差的骨肉瘤患者，术后化疗方案推荐中"考虑更换化疗方案(2B)"改为了"维持原方案或更换化疗方案(2B)”。造成这一改动的最主要原因是新近的一项大规模多中心RCT研究EURAMOS(涵盖2千多例患者)结果表明：对于术前MAP新辅助化疗方案反应差(肿瘤坏死率90%)的骨肉瘤患者，术后加用IE(MAPIE方案)的“五药方案”与维持原方案相比，虽然术后12月时无事件生存率(EFS)似乎有所提高，但在术后36月起两组患者EFS及总体生存率(OS)并无统计学差异。因此“强化”化疗方案似乎仅稍稍“推迟”了转移而并不能带来生存获益。回顾文献我们不难发现，早在一篇关于骨肉瘤化疗方案的系统综述1中，对于两药方案(5种)、三药方案(8种)、四药方案(7种)涵盖个临床试验的系统性比较发现：骨肉瘤的三药方案可能优于两药方案，但四药方案并不优于三药方案;对于新辅助化疗不敏感患者，提高化疗剂量或更换化疗方案并不能改善患者预后。因此，在经典MAP方案基础上，如何进一步提高骨肉瘤化学药物疗效近年来进展有限。反观骨肉瘤的白癜风2，近30年来骨肉瘤总体疗效未见明显提高，也与传统化疗药物发展的“瓶颈”不无关联。
相反，尤文肉瘤的“强化”化疗所带来的生存获益仍然受到版NCCN指南的认可：其主要体现在1)多药联合：对于初诊非转移尤文肉瘤的临床研究发现，在VACD基础上加上IE方案交替使用(VACD-IE)而总疗程不变的前提下可进一步提高5年总体生存(72%vs61%)，降低局部失败率(11%vs30%);四药方案(VAIA[vincristine,dactinomycin,ifosfamide,anddoxorubicin])基础上加用依托泊苷(EVAIA五药方案)同样可能改善非转移尤文肉瘤的预后。2)化疗周期强化：COG的一样临床研究表明，对于初诊非转移尤文肉瘤术后VAC-IE方案的化疗间隔由3周压缩至2周，化疗毒副作用未见增加，而5年无事件生存率(EFS)由65%增加至73%;3)化疗剂量强化：前期单中心研究发现，高剂量化疗联合干细胞移植(High-dosetherapyfollowedbystemcelltransplant,HDT/SCT)方案能够提高非转移性及转移复发性尤文肉瘤的预后，尽管仍缺乏多中心大规模研究证实，这一新技术的前景仍值得期待。
2恶性骨肿瘤转移灶与原位灶的异质性问题
尤文肉瘤或是骨肉瘤的临床干预性研究都存在一个共同问题—恶性骨肿瘤转移灶与原位灶的异质性问题。对于尤文肉瘤，NCCN指出：增加药物种类(四药或五药联合)仅可使初诊非转移尤文肉瘤患者获益，而对于初诊伴转移患者，增加化疗药物种类并不能提高疗效。此外，高剂量化疗联合干细胞移植(HDT/SCT)对于初发伴转移尤文肉瘤的疗效也不确切。因此强化化疗方案似乎仅能“预防”尤文肉瘤的转移，但无法“治疗”已经形成的转移病灶。米伐木肽(MTP-PE)作为一种骨肉瘤治疗新药，尽管其在美国FDA未予以批准，但NCCN指南在讨论部分指出传统化疗联合米伐木肽仅能改善初始无转移骨肉瘤患者预后，其对于初始伴转移骨肉瘤患者预后无明显改善。从术后化疗效果上看，传统MAPI方案对于初诊不伴转移骨肉瘤治疗的2年无事件生存率(2yrEFS)为75%，而对于初诊伴转移骨肉瘤，2yrEFS仅21%(与化疗前时代接近)，提示近几十年来化疗方案的进展对于早发的肺转移病灶治疗效果似乎“收效甚微”。由此可见，恶性骨肿瘤肺转移灶较原发灶相比，生物行为学差异明显，治疗更为困难。
3骨肉瘤转移灶的外科治疗仍缺乏研究
既往对于非转移骨肉瘤的综合治疗研究相对深入，然而对于早发及迟发转移的骨肉瘤由于缺乏研究。首先NCCN版指南对于初发转移(primarymetastaticosteosar 沈宇辉博士硕士生导师副主任医生
上海交通大医院骨科
上海市中西医结合重点实验室副主任
医院临床医学院医学人文教研室副主任
中华医学会上海分会骨科青年委员
中国抗癌协会骨转移肿瘤协会副主委
曾在香港、美国、瑞士、法国、加拿大等访问学习。获上海交通大学医学院新百人计划、高峰高原研究型医师。主持国自然2项，科委2项，教委1项，卫生局2项，医工交叉1项。发表论文24篇，SCI论文12篇。临床专业骨肿瘤，特色是骨肿瘤保肢术、骨盆及脊柱肿瘤诊治。从事医学人文教学7年，获2项医学教学课题。
专家门诊：周二上午/下午。
医院骨科医院骨科成立于年，是国内最早的独立骨科专业学科。诞生了叶衍庆、过邦辅、柴本甫等一大批国内著名的骨科专家。
今天的瑞金骨科是教育部国家重点学科、卫生部临床重点专科、市教委重点学科，“”工程《骨科学》重点建设学科、国家食药监局骨科临床药物研究基地、市骨科临床质量控制中心挂靠单位。是国家教委首批恢复的博士、硕士培养单位。现在骨科主任张伟滨教授领衔下，骨科拥有张额定床位，设有关节、脊柱、创伤、骨肿瘤、运动医学和手足外科6个亚学科专业组。
临床专业特色有：血友病性关节炎及髋膝关节翻修等复杂人工关节置换及微创置换术、肩关节镜手术治疗，青少年脊柱侧弯矫形、高位颈椎损伤手术，各种类型的骨盆和肢体恶性肿瘤保肢术，踝关节不稳定手术治疗等。
曾荣获国家科技进步二等奖、卫生部甲级科学奖、上海市科技进步奖及市临床医学成果奖等多项医学科学奖项，在国内外学术期刊发表论文余篇。每年承办国家级继续教育项目4项。
医院骨科骨肿瘤专业是目前国内一流的诊断治疗骨肿瘤的机构，拥有长达30多年的治疗骨肿瘤的丰富经验和实践经验，是国内最早开展骨肿瘤治疗的医疗机构之一。目前该机构在骨肉瘤、转移性骨肿瘤、骨恶性肿瘤等方面具备极强的综合性治疗手段和优良的团队，在脊柱四肢骨盆原发性和转移性骨肿瘤、骨肿瘤化疗、骨肿瘤保肢手术、骨肿瘤疑难杂症诊断处理等方面具备很强的优势地位。
年竣工的伤骨科病房大楼
叶衍庆教授在诊治患者
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叶衍庆率领骨科团队在工作中
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