小细胞肺癌的免疫治疗
研究人员通过重新编程T细胞，提高T细胞识别和杀伤肿瘤细胞的能力。纳米粒子（黄色）负载着T细胞靶向黑色素瘤细胞（绿色），抑制肿瘤细胞的生长能力。当纳米粒子被释放后，它们还可以发送信号至周围的T细胞，召唤更多T细胞参与到这场消灭肿瘤细胞的战斗中。
小细胞肺癌基础知识
肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌。其中NSCLC约占85%，又主要分为鳞癌、腺癌和大细胞癌（顾名思义，镜下的细胞真的很大）。小细胞肺癌约占15%。
小细胞肺癌（SCLC）通常为中心型肿物，靠近肺门，常伴有淋巴结、肺脏相邻组织及肺根部的直接受累。如果把主支气管和气管看成倒置的树干，那么SCLC好发于树干的分叉处。
近些年，NSCLC的靶向治疗发展迅速，过半数伴有明确驱动基因的病人可以接受靶向治疗，显著的改善了NSCLC病人的预后，例如EGFRTKI已经发展到第三代，未来NSCLC也许有望成为慢性病。但是SCLC却是另一种景象，目前仅有的化疗方案几乎和几十年前如出一辙，至今无一种靠谱的靶向药物。
为什么？
SCLC是突变比率最高的肿瘤，导致SCLC侵袭性极高。
SCLC中发现大量的基因异常表达，但是并没有针对这些靶点的药物被研发出来。即使靶向药物被研发出来，考虑到每个SCLC很可能同时伴有多个基因异常，如何保证疗效也是一个难题。
SCLC的病因绝大部分因素来自吸烟（95%），另外极少数（5%）来自化学元素、空气污染和辐射等。
典型的SCLC患者通常≥65岁，目前或曾经大量吸烟，并伴有多种心血管及肺部并发症，这些可能影响后期的治疗。
SCLC分类
根据VALSG传统上将SCLC分为两个主要分期:局限期和广泛期
局限期(LD)
Ⅲ期(T1-2,任何N,M0)
局限于单侧胸腔§及区域淋巴结
可用一个照射野覆盖
广泛期（ED）
1）Ⅰ–Ⅲ期(T3–4?)
2）Ⅳ期(任何T,任何N,M1a/b?)
3）超出一侧胸腔范围
TNM分期与VALSG系统相比，显示更好的预后评估价值，但治疗选择仍旧由两分期系统决定
VALSG：Veterans’AdministrationLungStudyGroup.
SCLC确诊时大部分为广泛期，五年生存率仅1-2%。
SCLC的治疗
中国原发性肺癌诊疗规范
SCLC的免疫检查点治疗
评价某种肿瘤是否对于免疫治疗敏感，通常看这一肿瘤的突变负荷。
下面这个肿瘤突变负荷图今年非常热门，几乎在各大国际会议都会被引用。突变负荷最高的是黑色素瘤和肺鳞癌。很多研究证明，高突变负荷预示可以从免疫治疗中获益。在黑色素瘤领域，由于免疫治疗的出现，已经使黑色素瘤病人的预后发生了天翻地覆的改变。同样，在肺鳞癌也证明，免疫治疗有更获益趋势。
我们看到SCLC属于相对突变负荷比较高的肿瘤，也许对免疫治疗敏感。
第一个在SCLC开展研究的是CTLA-4抑制剂ipilimumab。正如刚才所说，由于ipilimumab在黑色素瘤的良好疗效，因此对于同样突变负荷比较高的SCLC，疗效是不是同样显著？
可惜在这项Ⅲ期研究中，ipilimumab联合化疗（PE方案）对比化疗并无获益，研究是一项阴性结果。
这项研究为什么失败？
1.接受药物的病人不足：
?15%被随机分组的病人没有接受研究药物.
?仅13%的ipilimumab组病人接受了维持治疗
2.肿瘤抗原不足以提供免疫源性.
?抗CTLA-4药物也许在化疗后的SCLC不是最好的选择（细胞毒T细胞效应通常发生在priming阶段）.
3.研究人群没有入组足够的可以从免疫治疗中更获益的人群.
?排除了快速进展者
?需要疗效预测因子.
4.抗CTLA-4和抗PD-1通路药物的联合也许更有效.
免疫系统清除肿瘤细胞的过程
ipilimumab的失败说明CTLA-4抑制剂单药在SCLC不靠谱。
那么PD-1单药或者PD-1和CTLA-4联合治疗怎么样？
CheckMate：Nivolumab单药或Nivolumab联合Ipilimumab治疗复发性SCLC
这项Ⅰ/Ⅱ期研究设计如下，入组既往治疗失败的SCLC病人，其中大部分病人既往已经接受了2-3种治疗方案，不筛选PD-L1表达状态，接受nivolumab单药或nivolumab与ipilimumab的联合治疗，联合组有两个剂量选择。主要研究终点为ORR。
研究初步结果：
Nivolumab单药的ORR为11%，nivolumab联合ipilimumab（N1I3）的ORR为25%
生存数据上，随访2年后，单药组中位OS4.1个月，一年生存率30%，两年生存率17%；
联合组（N1I3）中位OS7.9个月，一年生存率42%，两年生存率30%。
两条生存曲线在随访2年后，都趋于平台期，可见获益病人可持续生存获益。
PD-L1的表达是否是SCLC的疗效预测因子？
依据PD-L1表达水平分析1年OS率，可见PD-L1表达或未表达患者的OS率相似。
这项研究的初步结果已经发表在LancetOncology，感兴趣的童鞋可以看原文。
目前正在进行CheckMate的随机扩大研究：nivolumab单药(n=)vsnivolumab（1mg/kg）+ipilimumab（3mg/kg）(n=)
再来看下另外一种PD-1抑制剂。
Keynote是一项IB期研究，评估pembrolizumab在PD-L1表达阳性病人的进展期实体瘤中的疗效，其中包括24例SCLC病人.
24个SCLC病人的主要疗效结果：
?ORR37.5%(CI18.8-59.4%)
?中位PFS1.9个月;6个月的PFS率29.8%,12个月PFS率24.8%；
?中位OS9.7个月;6个月OS率66%；
?12个月的总生存率35.7%。
安全性方面和pembrolizumab既往研究及其他肿瘤类似
也许是受到近年来多项研究在SCLC落败的影响，虽然免疫治疗在SCLC的研究很多，但是正在进行的研究中仅两项是Ⅲ期研究。分别是checkmate研究和checkmate研究。
还有一项STIMULI研究比较有意思，LDSCLC病人在接受4个周期化疗、胸部放疗后随机分到nivolumab+ipilimumab接受辅助治疗或者分入观察组。SCLC的这项Ⅱ期辅助治疗研究，也许结果不会像NSCLC的辅助治疗那样需要等待那么久，毕竟SCLC的预后更差。
小结
PD-1抑制剂nivolumab和pembrolizumab在既往接受过治疗的SCLC取得了不错疗效；
联合nivolumab和ipilimumab在增加毒性反应的同时也确实提高了疗效；
目前还没有SCLC一线应用免疫治疗的数据，不清楚在未经化疗治疗的SCLC使用免疫治疗的疗效；
期待有新的药物在SCLC得到获批。
参考文献
ReckMetal,JCO[Epubaheadofprint]
AlexandrovLB,Nature
PresentedByPatrickOttatASCOAnnualMeeting
AntoniaSetal,LancetOncol17:-95,
SmallCellLungCancerandNeuroendocrineTumors:ImmunotherapyofLungCancer:NevinMurrayMDCanada
（篇首图片来源：SudhaKumariandYiranZheng.IrvineLaboratory,KochInstituteatMIT）
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