CSCO诊疗指南非小细胞肺癌的治疗六
Ⅳ期无驱动基因、非鳞癌非小细胞肺癌的治疗
无驱动基因，PS0-1分的非鳞非小细胞肺癌患者一线标准治疗为含铂双药化疗，具体药物用法，用量及周期数见表1。对于非鳞非小细胞肺癌，培美曲塞联合顺铂的疗效较吉西他滨联合化疗可以明显延长生存期，腺癌亚组中位生存期分别为12.6月比10.9月，大细胞亚组中位生存期分别为10.4月比6.7月，并且耐受性更好。紫杉醇(白蛋白结合型)联合卡铂是另一个新的一线治疗晚期NSCLC的有效方案。III期临床试验结果显示，对于晚期肺鳞癌患者紫杉醇(白蛋白结合型)联合卡铂方案的总有效率明显高于紫杉醇联合卡铂方案，而对于非鳞NSCLC患者两方案的总有效率相似。亚组分析显示，对于年龄大于70岁的老年患者，与紫杉醇联合卡铂方案相比，紫杉醇(白蛋白结合型)联合卡铂方案显著提高了OS。除此之外，紫杉醇(白蛋白结合型)严重周围神经毒性及中性粒细胞减少的发生率明显低于紫杉醇组。一项大型III期临床研究PARAMOUNT证实在培美曲塞联合顺铂四周期后无进展患者继续应用培美曲塞维持治疗直到疾病进展或不可耐受的毒性，与安慰剂相比可延长PS评分为0-1患者PFS(4.1月vs.2.8月)及OS(13.9月vs.11.0月)。
贝伐珠单抗在东西方人群众进行的多个临床研究(ECOG，AVAiL，BEYOND)显示，贝伐珠单抗组的中位PFS较单纯化疗组显著延长，疾病进展风险下降。中位OS显著延长。显著改善了客观缓解率ORR和疾病控制率DCR。在安全性方面，合用贝伐珠单抗较单纯化疗组，其安全性特性与已知的不良事件一致。
贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。建议贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止。
一项贝伐珠单抗用于脑转移患者的荟萃分析，纳入13项随机对照临床研究共例患者，其中贝伐珠单抗组和非贝伐珠单抗组分别为91例、96例患者伴隐匿性脑转移，两组脑出血发生率分别为3.3%和1.0%，另外2项入组开放性、单臂、安全性分析研究SAiL[16]和ATHENA(n=)，伴有脑转移的患者共例，接受贝伐珠单抗治疗脑出血发生率为0.9%；而另外2项前瞻临床研究PASSPORT和ATLAS（n=)共纳入了经过治疗的脑转移患者例，脑出血发生率为0.8%，所有结果均分析提示贝伐珠单抗的治疗未增加脑转移患者CNS出血率。
一项III期临床试验的结果显示，在长春瑞滨联合顺铂方案一线化疗的基础上联合重组人血管内皮抑素，能显著延长晚期NSCLC患者的有效率和中位至疾病进展时间，两组之间毒副反应无显著差异。重组人血管内皮抑素为静脉给药，临用时将本品加入～ml生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间3～4小时。与NP化疗方案联合给药时，本品在治疗周期的第1～14日，每天给药一次，每次7.5mg/m2(1.2×U/m2)，连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。通常可进行2～4个周期的治疗组人血管内皮抑素用量为15mg/日，连续14天静脉滴注，每21天为一个周期。
维持治疗模式和贝伐珠单抗的使用均需考虑成本效益。根据CSCO指南的制定原则，本指南不将其列入基本策略加以推荐，但III期临床试验结果显示这两种模式确实能改善患者的生存，因此在不考虑成本效益的情况下，推荐为可选策略。重组人血管内皮抑素除了成本效益因素外，还需长时间住院治疗，这是晚期非小细胞肺癌治疗需着重考虑的问题。
对于PS评分为2分的患者，多项临床研究证实，与最佳支持治疗(BSC)相比，单药化疗可以延长生存期并提高生活质量。可选的单药化疗包括：吉西他滨，长春瑞滨，紫杉醇，多西他赛及培美曲塞。PS评分大于等于3分的患者不建议使用细胞毒类药物化疗，建议采用最佳支持治疗。
对于一线或维持治疗后进展的患者建议多次取材、多次活检，尽量寻找到驱动基因，鼓励患者加入临床研究。对于无法进入临床研究PS评分为0-2分的患者给予二线化疗。在二线治疗中，两药方案化疗较单药化疗并未显示生存获益。单药化疗可以改善疾病相关症状及OS。二线治疗可选方案包括多西他赛及培美曲塞，具体药物用法，用量见表2。对于无驱动基因的非鳞非小细胞肺癌，原则上不建议使用靶向治疗药物，但对于无法获取生物标本以致于驱动基因状态未明的非吸烟或少吸烟的腺癌患者，标准化疗失败后也可以考虑尝试EGFR-TKI。
免疫治疗药物为非鳞非小细胞肺癌的治疗提供了新的治疗选择。抗PD-1抗体Nivolumab和Pembrolizumab与T细胞的PD-1受体结合可以阻断PD-1对T细胞的抑制作用，从而激发杀瘤效应。CheckMate研究显示，Nivolumab在既往治疗过的晚期非鳞癌患者中与多西他赛相比明显延长生存期，中位生存期分别为12.2月和9.4月，且3或4级不良事件发生率明显低于对照组(10%vs.54%)。KEYNOTE-研究显示，Pembrolizumab单药治疗既往治疗失败的PD-L1阳性晚期NSCLC患者有较好的疗效，较对照组明显延长生存期，其中2mg/kg组中位生存期为10.4月，10mg/kg组中位生存期为12.7月，多西他赛组则为8.5月，同时治疗组3-5级不良事件发生率明显低于对照组(13%vs.16%vs.35%)。目前该两种药物的注册研究已经或将要在中国开展，对于符合入组要求的患者可鼓励参与临床研究。
目前多数临床研究只入组PS评分小于或等于2分的患者，缺乏PS3-4分患者中的研究数据，但BR.21研究中对比了在未选择人群，与安慰剂对比厄洛替尼应用于二、三线治疗的疗效，其中纳入63例PS为3分的患者，对这部分患者厄洛替尼治疗可降低20%的死亡风险(HR=0.8，P=0.33)，对PS2-3分患者，厄洛替尼治疗降低了23%的死亡风险。ISEL研究预设亚洲亚组分析入组22例PS大于等于3分患者，结果显示对PS2或3分的患者吉非替尼降低了50%死亡风险。PS3-4分的患者可能从EGFR-TKI中获益，但还需要大型前瞻性随机对照研究来证实。
一项双盲的III期临床研究ISEL预设亚洲亚组分析[37]及吉非替尼中国注册研究或两个化疗方案患者，结果显示，吉非替尼可改善疾病相关症状及延长生存期。另外一项双盲的III期临床研究BR21入组了PS0-3分既往接受过一个或两个化疗方案治疗的患者，结果显示厄洛替尼可显著改善症状并延长患者生存期。
表1常用非小细胞肺癌一线化疗方案
表2常用非小细胞肺癌二线化疗方案
参考文献：中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南.V1
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