ALK阳性非小细胞肺癌治疗进展及全程管理
来源：中华肿瘤杂志?
本文节选自《中华肿瘤杂志》年1月第37卷第1期《间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌诊治进展及全程管理》
作者：刘晓晴陈健军医院肺部肿瘤科
随着肿瘤治疗技术的进步和治疗手段的丰富，肿瘤患者的生存已大大改观，部分肿瘤业已进入慢性病范畴，故肿瘤患者全程管理的理念应运而生。肿瘤全程管理应涵盖从患者确诊。医师根据患者和治疗药物及技术等多种因素对其制订长期系统的个体管理计划，一直到患者生命终结的全过程。对于预后凶险、生存期短的晚期非小细胞肺癌(non.Smallcelllungcancer，NSCLC)，近年驱动基因研究和分子靶向个体化治疗的进展使生存期已超过3年或更长。随着驱动基因研究的推进，表达间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase，ALK)基因和棘皮动物微管相关蛋白样4(echinodermmicrotubuleassociatedproteinlike4，EML4)融合基因的NSCLC亦已成为具有独特基因组学表达特征的恶性肿瘤，这类患者的诊断识别乃至治疗同样需进行全程管理。
克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC研究进展：
克唑替尼(crizotinib)是一种ATP竞争性口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，可特异靶向抑制ALK激酶，此外还可抑制c.MET和ROSl等信号通路。对于EMIA.ALK融合基因表达阳性的晚期NSCLC患者而言，克唑替尼的疗效显著优于传统化疗。Kwak等[9]在年报道了克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的I期临床研究结果，结果显示，82例ALK阳性晚期NSCLC患者的中位治疗时间为6.4个月，客观缓解率(objectiveresponserate，ORR)为57％，疾病控制率(diseasecontrolrate，DCR)为90％，6个月的无进展生存(progressfreesurvival，PFS)率为72％，且不良反应轻微。基于该研究结果，在年的第2版NCCN指南中，推荐克唑替尼作为ALK阳性NSCLC患者的标准治疗。随后，美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)也批准了克唑替尼用于局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC的一线治疗，成为为数不多的基于非Ⅲ期临床研究结果即获得批准上市的药物。
随后进行的PROFILE是一项国际多中心、随机、开放Ⅲ期临床研究，研究自年2月到年2月筛选例患者，并最终入组了21个国家、个中心的例ALK阳性复治晚期NSCLC患者，随机给予克唑替尼或化疗(培美曲塞或多西他赛)治疗，主要终点为PFS，次要终点为总生存时间(overallsurvival，OS)、ORR和不良反应等，其中克唑替尼组患者例,化疗组例。克唑替尼组和化疗组患者的中位年龄分别为51岁和49岁；两组患者不吸烟的人数分别占62％和64％；例患者为高加索人群，例为亚洲人群；共有例患者出现肿瘤进展或死亡。克唑替尼组的PFS时间(7.7个月)显著长于化疗组(3.0个月,P0.),ORR(65％)也显著优于化疗组(20％，P0.)。在ALK阳性晚期NSCLC患者中，培美曲塞治疗的中位PFS时间(4.2个月)优于多西他赛(2。6个月)，提示ALK阳性患者可能接受培美曲塞治疗疗效显著。克唑替尼组和化疗组患者的中位OS分别为20.3个月和22.8个月(P=0.54)。化疗组在进展后有侧(64％)患者在后续治疗中接受了克唑替尼治疗，过多的交叉使用克唑替尼可能与两组患者0S无显著差异有关[10]。
在不良反应方面，共例患者进入PROFILE研究安全性分析，克唑替尼组主要的不良反应为视觉异常、腹泻、恶心和呕吐等。化疗组主要为乏力、脱发和血液学毒性等，但多数患者为1～2级毒性作用。两组患者3～4级不良反应发生率相当。其中，克唑替尼组发生3～4级治疗相关不良反应最高的是转氨酶升高，占患者的16％。克唑替尼组和化疗组因治疗相关不良反应中断治疗的患者比例分别为6％和10％[10]。
PROFILE研究比较了两组患者的生活质量情况，恶性肿瘤患者生命质量测定量表EORTCQLQ—C30和Lc-13量表分析结果显示，克唑替尼组较化疗组显著改善了患者的生活质量，无论是患者的社会功能、情感功能、角色功能和认知功能均较化疗组显著提高[10]。
PROFILE是第1项在ALK阳性晚期NSCLC患者中进行的随机Ⅲ期临床试验，其首次证实克唑替尼二线治疗在延长ALK阳性NSCLC患者的PFS方面优于标准化疗。
除此之外，在克唑替尼一线与含铂化疗头对头比较的2个Ⅲ期临床研究PROFILE和PROFILE中，均以培美曲塞+铂类作为对照组，分别计划入组约例和例初治ALK阳性NSCLC患者，主要研究终点均为PFS。其中，PROFILE研究的结果已在年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上作了报告[11]。克唑替尼组和化疗组中位PFS时间分别为10.9个月和7.0个月(HR=0.，P0.)；ORR分别为74％和45％(P0.)。由于化疗组例患者在疾病进展后交叉到克唑替尼组，中位OS在两组间差异无统计学意义(HR=0.,P=0.)。克唑替尼组常见的不良反应为视觉和消化道症状。结论认为，晚期ALK阳性未经治疗的肺癌患者应接受克唑替尼标准治疗方案一线治疗。此项研究为巩固克唑替尼在ALK阳性肺癌中的标准治疗地位提供了高级别循证医学依据。
