194十年，肺癌辅助新辅助之争
近期，年ESMO年会在丹麦哥本哈根顺利落幕，吴一龙教授领衔的CSLC临床试验入选本次大会口头报道，并在大会第一日进行汇报。研究介绍CSLC临床试验（NCT）是一项多中心、随机对照、III期临床研究，旨在比较可根治性手术切除的IB-IIIA期NSCLC患者接受3个周期多西他赛联合卡铂方案的新辅助化疗或辅助化疗疗效差异。研究自年3月启动入组，计划入组例患者，因入组缓慢，研究于年5月提前终止，最后入组例患者。主要研究终点为3年无疾病生存率（DFS）；次要研究终点为安全性和5年生存率（OS）。研究设计如下：图1.CSLC研究设计新辅助组和辅助组入组病例数分别为97例和例。两组患者在性别、年龄、PS评分、病理类型以及分期等基线特征均衡，但新辅助化疗组吸烟患者的比例显著高于辅助治疗组（77.1%vs.55.4%，P＝0.）。新辅助和辅助组接受3个周期化疗的比例分别为91.8%和82.6%，差异无统计学意义。新辅助化疗组有15.5%的患者未接受手术治疗，2%的患者未达到R0切除；辅助组患者均接受了手术切除，其中8.9%的患者未达到R0切除。两组患者化疗和手术的完成情况如图2所示。图2.两组患者化疗和手术的完成情况新辅助化疗组的ORR为34.4%。截至-7-21，共有例（60.1%）受试者达到DFS研究终点（出现影像学评估复发转移或死亡），新辅助化疗组与辅助组化疗的3年无病生存率差异没有统计学意义（42.0%vs.56%；HR＝0.73，95%CI，0.49-1.09；P=0.）;两组的中位DFS差异具有边缘统计学意义（2.3年vs.5.2年；HR＝0.70，95%CI，0.49-1.01；P=0.），如图2所示。亚组分析显示不同分期（IB、II和IIIA）患者，两组的DFS无统计学差异。图3.两组DFS对比例（52.5%）受试者达到OS研究终点。新辅助化疗组对比辅助化疗组的5年生存率差异具有边缘统计学意义（43.0%vs.60%；HR＝0.66，95%CI，0.44-1.00，P=0.）;两组的中位OS差异没有统计学意义（4.2年vs.7.3年；HR＝0.71，95%CI，0.48-1.05；P=0.），如图3所示。亚组分析显示不同分期（IB、II和IIIA）患者，OS亦无统计学差异。图4.两组OS对比复发转移模式对比：新辅助化疗组和辅助化疗组患者在局部复发和远处转移的发生率分别为22.0%，78.0%和16.2%，83.8%；差异无统计学意义（P=0.）。不良事件发生率上，两组亦无统计学差异。结论：在可根治性切除的IB-IIIA期NSCLC，新辅助或辅助的多西他赛联合卡铂化疗是安全可行的。3年的DFS和OS对比，两组差异无统计学意义。5年的随访研究结果提示，手术联合辅助化疗组有DFS和OS获益的趋势。研究解读回顾研究背景：年肺癌辅助治疗国际协作组织（IALT）研究的结果显示，可根治性切除的NSCLC，手术联合术后辅助化疗对比单纯手术切除，可以提高4%的5年生存率，辅助化疗成为可根治性切除NSCLC的标准治疗方式。同时，一些早期研究提示，新辅助化疗联合手术也可能是一种非常有前景的治疗模式。基于这一背景我们开展了这项研究。在研究开展过程中，关于辅助和新辅助治疗的研究数据也在不断更新报道。年，LACE的荟萃分析，纳入5项大型临床研究，例患者，结果显示辅助治疗组与术后观察组相比，能给病人带来5%的生存利益提高。在年之后，启动了新辅助化疗的研究，该研究汇集15个临床试验，汇总例病人。结果发现新辅助化疗的效果与辅助化疗效果非常一致的，同样可以提高了5%的5年生存率。既然，辅助化疗、新辅助化疗都能提高5年生存率，那究竟是先用化疗还是手术后用化疗呢？有没有两种治疗模式直接比较的数据呢？西班牙的Felipetal.的年发表的研究同时比较了新辅助治疗、辅助治疗和单纯手术，这是一个3臂试验，一组为手术联合辅助化疗，一组是新辅助化疗联合手术，还有一组为单纯手术治疗，准确的说，这并不是一个头对头对比新辅助和辅助治疗的研究。遗憾的是，因为该研究结果没有看到3组有任何差别，试验被提前终止了。截至目前，在全球范围内并没有新辅助治疗对比辅助治疗的临床研究，CSLC是全球第一个头对头对比辅助和新辅助治疗的临床试验。解析研究结果：追溯到年，这一研究设计应该是具有相当的新颖性和先进性。但今天我们来重新审视这一研究，仍然存在众多的问题。第一，研究时长。该研究从年启动到今天，历时十年。在此期间，早期肺癌的治疗形式产生很大变化。第一个变化，最初研究设计为纳入IB-IIIA期患者，但年CALGB的研究结果正式发布后，我们知道IB期患者不能从辅助化疗中获益，因此调整了研究方案，从年6月开始不再入组IB期患者。因为剔除了IB期患者，也使得适合入组的病人数目减少。10年前II-III期的病人很多，但5年之后，随着肺癌筛查的普及，中国的外科系统里越来越多的病人是早期病人，II-III期的病人越来越少，这导致年以后试验入组速度变慢。因此，研究在年5月完成约例病例时，提前终止。第二，患者的依从性，新辅助化疗组的病人，有15%的患者未接受手术治疗，这一过高的比例，可能对患者长期生存产生显著影响。新辅助化疗后有两种原因导致病人不愿意做手术。第一种是疾病进展，第二种是病人接受化疗之后，觉得过程辛苦，不愿意做。此外，辅助化疗组也有约13%的病人，未完成3周期辅助化疗，这个原因也是多样的。比如说，IB期患者可能认为疾病早期不需要做辅助化疗。总体而言，这一研究患者的依从率在85%左右。最后的结果我们看到，在头2年的时候，两组的生存率是一样的，但从第3年开始，辅助化疗就超过了新辅助化疗。尽管最后的统计学上没有看到显著的差异，但达到了边缘性差异，HR在0.7左右，P值为0.-0.。从生存曲线也可以看出，两组在后期是分的非常开的。所以说，这样一个结果尽管没有统计学意义，但是长期的生存数据来看，有利于辅助治疗。第三，两组患者均衡性，虽然本研究是一项随机对照临床试验，但两组吸烟患者比例并不均衡，新辅助治疗组要显著高于辅助组，这是否会影响后续两组的总生存呢？最后，对于IIIA期单站N2的患者，目前外科医生更倾向于先手术，再行辅助化疗，但最佳的治疗模式仍需要更多探索。解密研究启示：这一试验结果能否应用到临床呢？实际上，该试验结果价值是非常大的。第一，尽管辅助化疗和新辅助化疗同样能给病人带来一定的生存获益，但辅助化疗的依从性更好。因此，我们推荐辅助化疗仍然是标准治疗，而新辅助化疗是在特别的情况下我们才考虑使用。这种特别情况就是在手术非常困难的时候，可能切除不够的时候，我们推荐是新辅助化疗。第二，该研究是第一个使用多西他赛作为辅助化疗的方案。以前的研究包括全球的研究，标准的方案都是长春瑞滨联合铂类。该试验结果表明多西他赛也是一个安全可行，疗效显著的治疗方案，奠定了多西他赛在未来辅助治疗上的地位。第三点，比较晚期的病人，辅助化疗是非常重要的，这一点也应该列为临床上的常规来进行。展望：外科研究，路在何方？众所周知，所有的辅助治疗研究历时都是非常久的，中位时间周期约为10年，这一时间长度，一方面，对外科医生的体力和精力是绝对的挑战；另一方面，也意味着一个外科医生的职业生涯中，能完成的临床试验非常有限。更为让人扼腕叹息的是，近10余年来开展的早期肺癌的辅助靶向试验，从BR19，RADIANT到ECOG1几乎均以失败告终。未来，外科研究的路在何方？第一，更好的研究设计提研究高效率，如NCI开展的ALCHEMIST研究，采用富集生物标志物设计，同一研究解决几个分子标志物的问题；第二，更为多元化的研究模式，不仅仅依靠RCT，前瞻性的真实世界研究同样值得推崇。最后特别感谢所有的研究者和病人及其家属。
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