NCCN2015肿瘤学临床指南骨肿
来源:骨科在医院骨与软组织肿瘤科宋建民甘雨灵译
接上文
尤文氏肉瘤家族肿瘤
ESFTs是一组小圆细胞肿瘤,包括尤文氏肉瘤、原始神经外胚层肿瘤(PNET)、阿斯金肿瘤、骨的PNET、骨外尤文氏肉瘤。尤文氏肉瘤的特征是位于22号染色体q12的EWS基因(EWSR1)与ETS基因家族的不同成员(FLI1,ERG、ETV1ETV4,FEV)之间的融合。85%的尤文氏肉瘤患者中发现11号染色体上EWS与FLI1融合并发生对应位置的易位t(11;22)(q24;q12)，最终形成EWS-FLI1。在5%至10%的情况下，EWS与ETS基因家族的成员融合，在罕见情况下FUS替换EWS导致融合后没有EWS基因，重组排列形成FUS-ERG融合基因，形成染色体易位t(16;21)(p11;q24)或者FUS-FEV易位t(2;16)(q35;p11)。尤文肉瘤的特点是细胞表面的糖蛋白MIC2(CD99)高表达。MIC2的表达可能对Ewing氏肉瘤和PNET其他小圆细胞肿瘤的鉴别诊断是有用的，但MIC2在这些肿瘤中是非唯一非特异的。
通常，ESFT发生在青少年。最常见的发病部位是骨盆的骨、股骨和胸壁的骨，其他任何骨也可能发病。长骨骨干是最常见的发病部位。在成像上,骨头出现斑点。骨膜反应是典型的影像学表现，由放射科医生称为“洋葱皮”现象。尤文氏肉瘤患者和多数骨肿瘤患者一样因为局部疼痛和肿胀就诊，但不像其他骨肿瘤患者，它的基本症状包括发热、白细胞降低和突然明显疲劳，可能出现的异常实验室检查包括血清乳酸脱氢酶升高和白细胞增多。
预后良好的重要指标包括原发灶位于四肢、肿瘤体积ml、乳酸脱氢酶正常、未发现转移性病灶。脊柱和骶骨尤文氏肉瘤患者比其他部位的患者有更差的预后和结果。
同其他骨肿瘤一样，转移也是尤文氏肉瘤最重要的不良预后因素。肺、骨、骨髓是最常见的转移部位。EICESS研究小组回顾性分析了例患者，其中转移患者5年无复发生存率仅22%，未转移患者为55%。在所有转移患者中，肺转移患者相对于骨转移或肺合并骨转移患者有更高的生存率。对局限性无转移的尤文氏肉瘤患者，肿瘤对化疗的低反应同样被认为是不良预后因素。
IESS研究分析了例尤文氏肉瘤的临床病理特点，结果表明，原发于骨盆的患者相较原发于四肢远端的患者有更低的生存率。一项关于53例(24位成人和29位儿童)尤文氏肉瘤患者接受化疗的多变量分析中，Gupta等认为，骨盆病灶和局部治疗的时间是无进展生存率重要的预后因素。在另一个尤文氏肉瘤患者的回顾性分析中(样本来源于大型基础癌症登记处)，Lee等人认为年龄、拉美裔人种、转移、肿瘤过大、和低社会经济地位是总生存率的不良预后因素。
检查
如果怀疑诊断为ESFT，患者必需在活检前进行肿瘤分期。应包括胸部CT，原发部位的MRI±CT，PET扫描和/或骨扫描，骨髓活检或脊柱骨盆MRI。一个系统回顾性荟萃分析中，Treglia等人认为，PETorPET/CT结合传统影像检查对ESFT患者分期及重新分期是有价值的方法(96%敏感性，92%特异性)()。一项正在进行中的诊断性研究中，比较了全身MRI与传统影像学检查来评价远处转移的诊断效果，其中病种包括儿童ESFT，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，横纹肌肉瘤，神经母细胞瘤。
活检标本的细胞遗传学研究和/或分子研究应该考虑用来评价t(11;22)易位。初步研究表明，EWS-FLI1易位比其他变异型有更好的预后。然而，EURO-EWING99和儿童肿瘤协会的研究表明，通过目前有效的疗法，无论何种融合亚型的尤文氏肉瘤患者有类似的结果。
除了EWS，经过分子诊断的FUS应当被考虑为融合基因的一员，来识别FUS-ERG或FUS-FEV融合转录形成的罕见尤文氏家肉瘤族肿瘤病例。为完善诊断,应进行骨髓活检。血清LDH是一种已被证明具有判断预后价值的肿瘤标志物NCCN骨肿瘤指南将该检验列为尤文氏肉瘤患者的初步评估手段。生育咨询应当被考虑。
治疗
局部控制治疗
手术和放疗作为一种局部控制的治疗方法用于局限性肿瘤患者。没有随机研究比较这两种治疗方法。
尤文氏肉瘤患者的局部治疗组间合作研究显示，局部控制(手术、放疗、或手术加上放疗)没有显著影响OS及EFS。在CESS86研究中，虽然根治性切除和切除联合放疗导致更好的局部控制率(分别为%和95%)，放疗只有86%。但是由于更高的术后转移率，并没有改善RFS或OS。在INT-研究中，单纯手术或单纯放疗有相近的局部复发率(25%)，而手术联合放疗局部复发率只有(10.5%)。在手术组、放疗组、手术联合放疗组中5年EFS(42%,52%,47%)没有显著的统计学差异。
其他回顾性研究表明，在局限性疾病的患者中手术(术后放疗或不加放疗)比单纯放疗有更好的局部控制率。联合研究(CESS81，CESS86，EICESS92)，包含位患者，表明手术(术后放疗或不加放疗)比放疗有更好的局部控制率(7.5%vs.26.3%;P=.)，而术前放疗组与手术组局部控制率相当(5.3%)。儿童肿瘤协会最近的回顾性序列研究(INT-，INT-，AEWS)表明手术联合放疗比放疗有更低的局部复发率，但两者对远处转移率没有影响。对于因肿瘤解剖位置而无法达到手术广泛切除边缘的患者，局部放疗可能是一种有效的治疗选择。
有研究表明，脊柱与其它部位的尤文氏肉瘤经过局部放疗后的局部复发率相当，而脊柱尤文氏肉瘤的5年EFS和OS分别是47%和58%。经过化疗和局部放疗的非转移性尤文氏肉瘤患者，可以用肿瘤大小和放疗剂量来预测局部控制率。对初次转移的患者，局部控制治疗也可以改善预后。有研究表明，不接受局部控制治疗的初次转移患者相比接受局部控制治疗的人的3年EFS显著降低。
化疗
在美国和欧洲，很多单一以及协作试验证明，尤文氏肉瘤患者的可替换主体化疗方案包含异环磷酰胺和/或环磷酰胺、依托泊苷、阿霉素和/或放线菌素d、长春新碱是有效的。术前新辅助治疗可以降低肿瘤分期，同时增加完整手术切除并达到显微镜下阴性切缘的机率。术后辅助化疗可以改善大部分患者的RFS和OS。有研究表明，对于局限非转移性患者，放疗联合辅助化疗方案VACD(长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺、阿霉素)优于联合化疗方案VAC(长春新碱、放线菌素D和环磷酰胺)。VACD和VAC联合方案的5年RFS分别为60%和24%，(P.)。相应的OS为65%和28%(P.)。
单独将异环磷酰胺或者联合依托泊苷加入标准化疗方案，一直被评估在新诊断的非转移性尤文氏肉瘤患者中的疗效。儿童肿瘤组和儿科癌症研究组的最新研究(INT-)，例非转移性ESFT被随机分配接受VACD方案化疗组或联合异环磷酰胺和依托泊苷组成(VACD-IE)方案化疗组，共行17个周期化疗。VACD-IE组的5年EFS显著高于VACD组(69%与54%;P=.)。VACD-IE组的5年OS显著高于VACD组(72%与61%;P=.01)。在不考虑局部控制治疗的类型的情况下，VACD-IE组的局部复发率(11%)低于VACD组(30%)。
在VAC-IE化疗方案中，提高烷基化剂的剂量并不能改善局限性疾病患者的临床结局。通过间隔增强化疗强度的方法可以改善局限性患者的临床结局。在一个关于小于50岁局限性尤文氏肉瘤患者的随机试验中(n=)，Womer等人认为，VAC-IE方案每2周给予1次比每3周1次有效，并没有药物毒性的增加，平均5年EFS是73%和65%。
而对于转移性尤文氏肉瘤患者，在所有的研究中，添加异环磷酰胺和/或依托泊苷入标准化疗方案，没有改善临床结果。有研究(INT-)，该研究包括例转移性患者，选择VACD-IE或者VACD方案在OS和EFS没有显著差异。两组的5年EFS均为22%，VACD-IE组5年OS为34%，而VACD组为35%。在一项68位患者的研究中(44位局限性病变，24位转移性病变)，Kolb等人报道4年EFS和OS为82%和89%。局限性病变患者接受密集化疗(阿霉素、长春新碱±大剂量环磷酰胺)，然后是异环磷酰胺和依托泊苷。远处转移患者相应的存活率分别为12%和18%，Miser等人报道，在诊断为转移性尤文氏肉瘤或转移性骨的PNET患者中也有相似的结论。
EICESS-92研究，调查在低风险的尤文氏肉瘤患者中(小的局限性肿瘤)环磷酰胺是否有类似于异环磷酰胺的功效，以及包含异环磷酰胺的依托泊苷添加方案是否有改善高危患者(诊断为巨大肿瘤或转移性肿瘤)的生存期的作用。低风险的患者被随机分配到VAIA组(异环磷酰胺、长春新碱、放线菌素D和阿霉素;n=76)，然后分为VAIA或VACA(长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺、阿霉素;n=79)。其3年EFS分别为73%和74%。最后发现，他们有相同的影响。高危患者被随机分配到VAIA或者VAIA+依托泊苷(EVAIA)。两治疗组的3年EFS没有明显不同(分别为52%和47%，EVAIA和VAIA)。然而,有一些证据表明,添加依托泊苷对无转移的患者(P=.18)比那些转移的患者(P=.84)有更大的生存受益。
作为EICESS-92研究的后续研究，Euro-EWING99-R1试验评估环磷酰胺作为替代异环磷酰胺成为整合疗法的一部分，该疗法还包括长春新碱和放线菌素D(VACvs.VAI)，然后是VIDE(长春新碱、异环磷酰胺、阿霉素和依托泊苷)诱导化疗在例低危险尤文氏肉瘤患者中。统计上VAC并不比VAI差，但事件略有增加(3年EFS下降2.8%)。病人经历严重的血液毒性事件的比例比VAI略高，但接受VAI方案的患者出现肾小管功能障碍更明显。
大剂量治疗后干细胞移植
大剂量治疗之后干细胞移植(HDT/SCT)这一方法一直在局限性或转移性患者中被评估。HDT/SCT与非转移性患者的潜在的生存受益相关。然而，有研究表明，评价HDT/SCT用于转移性患者显示相反结果。
首个大型随机试验(EURO-EWING99)，旨在评估可替换主体诱导化疗的疗效和安全性，有六个关于VIDE的课程，局部治疗(手术±放疗)，HDT/SCT治疗位原发播散性尤文氏肉瘤患者。平均3.8年的随访后，发现整个研究试验组3年EFS和OS分别为27%和34%。HDT/SCT治疗后全面反应和部分反应的患者的EFS率分别为57%和25%。患者的年龄、肿瘤体积、转移扩散的程度被确定为相关的危险因素。HDT/SCT的实验没有进行，由于在非移植组早期引入偏倚(82%没有进行HDT/SCT的患者平均死于1年后)。
NCCN推荐
所有尤文氏肉瘤患者均采取以下方案治疗:初始治疗加局部控制治疗和辅助治疗。
初始治疗包括多药化疗以及适当生长因子支持12周。基于转移性疾病患者的反应可以考虑更长时间的持续治疗。VAC(长春新碱、多柔比星/IE、环磷酰胺、异环磷酰胺和依托泊苷交替)是局部疾病的病人的首选治疗方案，而VAdriaC(长春新碱、阿霉素、环磷酰胺)是转移性疾病患者的首选治疗方案。局限性和转移性患者推荐的其他化疗方案见骨癌全身治疗列表。
经过初次治疗后疾病应重新分期，方法是行病变部位的MRI及胸部影像学检查。PET扫描和/或骨扫描可用于再分期，这取决于在初始检查时使用的成像技术。初次治疗后病情稳定或好转的患者应采用局部控制治疗。局部控制治疗的选择包括广泛切除、局部放疗联合化疗、特定情况下的截肢术。局部控制疗法的选择应该实行个体化，这取决于肿瘤的位置、大小、对化疗的反应、患者的年龄、预期的复发和患者的意愿。
所有的患者，推荐广泛切除或截肢，无论手术切缘均应联合辅助化疗。专家组强烈建议，广泛切除术后化疗时间应介于28周和49周之间，这取决于方案的类型和预计的剂量(第1类)。如果手术切缘阳性或者切缘非常靠近肿瘤，建议术后放疗联合化疗()。Denbo等人认为患者的肿瘤体积较小(小于8厘米)、切缘阴性，术后放疗可省略，不会降低OS。评估患者15年的总生存率，接受辅助放疗为80%，没有接受放疗的为%。对广泛切除和阴性切缘的患者建议只进行辅助化疗。
经过初次治疗的进展期疾病，最好对主要部位行放疗和/或手术，然后化疗或最好的支持治疗。
监测
ESFT患者的监测应包括体格检查，CBC和其他实验室的检查，胸部和原发部位的影像学检查每2到3个月一次。2年后监测间隔增加。长期监测应在5年后的每年进行。(类别2B)
复发或难治性疾病
大约30%到40%的ESFT患者有复发的经历(局部复发和/或远程转移)，预后很差。到第一次复发，间隔时间较长的患者在复发后存活的机会更大。远期复发(2年以上从最初诊断的时间)、肺转移、局部复发，均可行根治性手术治疗，而化疗是最有利的预后因素，而早期复发(从最初诊断的时间不超过2年)在肺和/或其他部位转移、在局部和远处复发、初始诊断和初始复发时LDH升高视为不良预后因素。在最近的一项回顾性分析，在成人局部尤文氏肉瘤中，首次复发的时间和首次复发的部位是影响预后的重要因素。局部和远处复发后的5年生存率分别为50%和13%。远期复发患者复发后5年生存率也显着高于早期复发患者。
异环磷酰胺联合依托泊苷联合或不联合卡铂这一方案在临床试验中已被评估，用于治疗复发性或难治性肉瘤。在一个II期临床研究中，用美司钠和足叶乙甙联合异环磷酰胺的方案对儿童和年轻成人的复发性肉瘤治疗高度有效，且药物毒性可接受。在儿童肿瘤组进行的I期/II期研究中，复发性或难治性肉瘤患者的总缓解率为51%，1年和2年的OS分别为49%和28%。当患者的疾病完全或部分缓解时OS出现显着改善。
非基于异环磷酰胺化疗方案，也被证明在治疗复发或难治性骨的肉瘤中有作用。多西他赛联合吉西他滨方案被发现具有良好的耐受性，整体目标缓解率为29%，儿童和年轻成人难治性骨的肉瘤，中位持续反应时间为4.8个月。局部异构酶I抑制剂(拓扑替康和伊立替康)联合环磷酰胺和替莫唑胺对复发或难治性骨的肉瘤有良好的应答率。在一系列54例复发性或难治性尤文氏肉瘤，环磷酰胺和拓扑替康在44%的患者中诱导反应(35%的患者完全缓解，9%例部分缓解)。中位随访23个月后，26%的患者持续缓解。
在一个复发或进展性尤文氏肉瘤患者的回顾性分析中，伊立替康和替莫唑胺导致整体客观反应率63%。中位疾病进展时间(TTP)对所有患者(n=20)为8.3个月()。在2年的首次缓解且原发性局限性疾病的患者，相比那些2年内复发且转移的患者有更好的TTP。在治疗复发或难治性尤文氏肉瘤时，联合治疗包括长春新碱、伊立替康、替莫唑胺的方案有积极和良好的耐受性，整体回应率为68.1%。在一项小的单中心研究中，HDT/SCT可以改善尤文氏肉瘤长期生存患者的复发或进展。这种方法的作用尚未在前瞻性随机研究中确定。
NCCN推荐
对复发或难治性疾病患者的治疗方案治疗包括参与临床试验、化疗加或不加放疗。如果复发延迟，仍然是这种肉瘤，先前有效的方案可能是有用的。复发或难治性疾病患者推荐的其他化疗方案见骨癌全身治疗列表。
所有复发和转移性疾病的患者应考虑临床试验作为新的治疗方法。
骨肉瘤
骨肉瘤是儿童和青少年最常见的原发恶性骨肿瘤。骨肉瘤患者的年龄中位数为20岁。65岁以上的老年人，Paget’s骨病易发展为继发性骨肉瘤。骨肉瘤大致分为3中组织类型：髓内型、表面型、骨外型。高度恶性的髓内经典骨肉瘤占全部骨肉瘤约80%，此为梭形细胞瘤，可产生类骨质或不成熟骨。该肿瘤最常见的部位是股骨远端或胫骨近端干骺端，该部位是生长最旺盛的区域。低度恶性的髓内瘤少于2%，好发部位与传统髓内骨肉瘤一致。
骨膜外和骨膜骨肉瘤累及皮质的骨旁病变。骨膜外骨肉瘤为低度恶性，占所有骨肉瘤的5%，好发于股骨远端后部，发生转移的时间晚于经典骨肉瘤。低度恶性骨膜外骨肉瘤发展为高度恶性的骨肉瘤大约24%-43%。骨膜骨肉瘤为中度恶性，最常累及股骨，其次是胫骨。高度恶性的表皮型骨肉瘤约占近皮质骨肉瘤的10%。
疼痛和肿胀是最常见的早期症状。疼痛在开始的时候往往是间歇性的，有时可延误诊治的时机，因为症状可能与生长痛相混淆。骨肉瘤经血源传播，肺是最常见的转移部位。
骨外骨肉瘤治疗参照NCCN软组织肉瘤指南。
预后
肿瘤部位和大小、是否出现转移和转移的部位、化疗的组织学反应、手术方式和手术切缘类型是肢体和躯干骨肉瘤患者重要的预后因素。对名肢体和躯干骨肉瘤患者进行分析，发现诊断的年龄、肿瘤大小以及转移是生存预后因素。在肢体骨肉瘤患者中，除了上述因素，诊断时肢体处肿瘤的大小和位置也是影响预后的重要因素。手术的缓解作用以及组织对化疗的反应性也是重要的预后因素。一项meta分析显示，名骨肉瘤患者进行新辅助化疗，女性患者化疗诱导肿瘤坏死的效果更好，生存期更长。近期一项随机对照实验显示良好术前化疗组织反应性、远端位置(不是股骨、肱骨近端)和女性可提高预后。然而，高BMI的患者比正常者生存率更低。
对于已确诊的原发性转移骨肉瘤，诊断时病灶的数量和所有病灶切除的完整性是影响预后的独立因素。有一个或很少的可切除的肺转移灶骨肉瘤患者的生存率与无转移的患者几乎一样。
对于骨肉瘤患者，血清ALP和LDH水平同样也是影响预后的因素。Bacci等对名患者进行分析，结果显示转移的患者血清LDH水平明显高于局部病灶患者(36.6%vs.18.8%;P.0)。5年无病生存率与血清LDH水平相关(39.5%患者LDH水平高，60%患者LDH正常)。同样，一项回顾性研究发现，在肢体骨肉瘤患者中ALP水平也是一个重要的影响预后因素。ALP水平高于正常4倍的患者的5年无进展率为24%，而ALP水平低于此限的患者5年无进展率为46%(P0.)。然而，一项多因素研究显示上述血清学水平并不是影响预后的因素，与肿瘤大小、年龄、化疗反应性相比。
检查
诊断骨肉瘤，在检查局部病灶的同时，也要留意是否有远处转移。初步筛查包括原发病灶(MRI，伴或不伴CT)、胸片、PET扫描、和/或骨扫描。对考虑有远处转移的患者，应进行清晰的影像学检查(CT或MRI)。X线片能显示皮质破坏和不规则成骨反应。病灶处的骨扫描异常有助于发现其他的共存病变。MRI提供良好的软组织对照，对于制定手术方案至关重要。MRI是研究骨内及软组织内病变范围的最佳手段，也是发现“跳跃性”转移，评估与周围结构的解剖关系的有效检查方法。此外，骨肉瘤患者的碱性磷酸酶(ALP)和乳酸脱氢酶
(LDH)通常升高。且在远处转移的患者中，血清LDH明显高于无转移的患者。
治疗
手术
手术治疗(截肢或保肢)目前仍是主要的治疗手段。高度恶性但没有转移的骨肉瘤患者保肢和截肢对于生存率和局部复发率没有明显的差异。然而，保肢手术可以更好保留功能。对新型辅助化疗敏感的高度恶性患者，可以达到广泛切除条件下首选保肢手术。由于肿瘤的位置的原因，保肢手术不能达到充足的手术切缘的患者，应选择截肢手术。
化疗
术后辅助化疗对局限性骨肉瘤的患者有效。早期的试验性使用化疗方案包括在至少三个或更多的下列药物：阿霉素、顺铂、博来霉素、环磷酰胺或异环磷酰胺、放线菌素d和大剂量甲氨蝶呤。随后的临床试验表明短期、强化化疗方案(顺铂和阿霉素有或没有大剂量甲氨蝶呤和异环磷酰胺)可带来长期良好结果，类似多种药物化疗效果。
欧洲骨肉瘤工作组进行了一项随机对照研究，结果显示在术后没有远处转移的骨肉瘤患者中，阿奇霉素和顺铂的联合治疗比多药化疗具有更好的耐受性，且生存率没有明显的差异。其3年生存率和5年生存率分别是65%、55%。其5年无进展率为44%。在INT-研究中，可切除的无转移的骨肉瘤患者4种药物联合化疗(顺铂、阿霉素、甲氨蝶呤和异环磷酰胺)与3种药物联合化疗(顺铂、阿霉素、甲氨蝶呤)比较，6年无病生存率(分别为63%、64%)和总体生存率(分别为74%、70%)没有明显差异。
在局部骨肉瘤患者中，没有阿霉素或顺铂化疗方案能减小长期毒性和耳毒性。一项临床Ⅱ期研究发现，顺铂、异环磷酰胺和表柔比星联合化疗方案对于无转移的肢体骨肉瘤患者效果和耐受性较好。在为期64个月的随访中，5年无病生存率和总体生存率分别为41.9%、48.2%。在另一项多中心随机实验中发现，异环磷酰胺和依托泊苷联合方案比大剂量甲氨蝶呤和阿霉素联合方案组织反应性更高，分别为56%、39%。然而5年无病生存率和总体生存率没有明显的差异。
无论术后采用何种化疗管理方案，良好的组织反应性(坏死大于90%)可以预测生存率。名无转移的骨肉瘤患者接受手术和新型辅助化疗，结果显示组织反应性对预后密切相关。5年无病生存率在反应良好和反应差的患者分别为67.9%、51.3%(P.0)，总体生存率分别为78.4%、63.7%(P.0)。中国儿童肿瘤研究组同样得出类似的结论，在反应良好的患者中，5年无病生存率和总体生存率分别为81%、87%。在反应差的患者中分别为46%、52%。
目前已经对骨肉瘤患者增加MTP-PE的化疗方案进行了评估。对于可切除的无转移的骨肉瘤患者，增加MTP-PE的化疗可以明显提高6年总体生存率(70-78%)，且无病生存率也更高。但在转移的患者中，差异不明显。MTP-PE目前尚未被FDA批准用于骨肉瘤的治疗。
局限性疾病
指南推荐，对于低恶性的(髓内和表面型)骨肉瘤和骨膜结节的患者，首选广泛切除。骨膜占位的患者可优先考虑化疗。虽然化疗已经用于骨膜型骨肉瘤治疗，但目前尚无数据证实广泛切除联合化疗可提高预后。一项研究显示新辅助化疗虽然已用于大多数患者，但并不影响预后。最近，Cesari等也报道了类似的发现，对于手术联合新辅助化疗和仅手术的患者10年总体生存率分别为86%、83%(P=.73)。对高度恶性的局限性患者进行长达25年的随访，发现新辅助化疗能显著提高无病生存率和总体生存率。
广泛切除手术后，对病理显示高度恶性的表面型、髓内型或骨膜型骨肉瘤，指南推荐辅助术后化疗(2B类)。
对于高度恶性的骨肉瘤，指南建议进行广泛切除前进行术前化疗(1类)。而对于老年患者，更适合立即手术。
对化疗反应性良好的术后患者应该继续接受几个周期的化疗。而对于低反应患者，应该考虑调整化疗方案。曾试图改善化疗敏感性差的患者的预后，但效果仍不理想。对于阳性外科切缘的患者，可考虑再次手术联合或不联合放疗。一项研究对手术切缘阳性或不明确的头颈部骨肉瘤进行了分析，结果显示手术联合放疗比仅手术患者的预后更好。
一项正在进行的随机实验，根据术前化疗组织的反应性评估了可切除的骨肉瘤患者的治疗方案。对于给予术前化疗仍不可切除的患者，推荐放疗或化疗。对于不可切除或切除不完全的骨肉瘤患者，光子联合质子放疗可以得到较好的局部控制效果。
化疗应辅助生长因子。请参照NCCN骨髓生长因子对于肿瘤治疗指南。
转移性疾病报告
诊断时已发生转移的患者大约10%-20%。转移癌患者中，诊断时转移的数量以及完整切除临床发现的所有转移灶是影响预后的重要因素。对于肺转移的骨肉瘤患者，单侧转移和转移灶数量少可以提高化疗的效果。只有2个及其以下的肺转移结节的患者2年无病生存率明显高于3个或大于3个结节的患者。
虽然化疗能提高无转移的高度恶性的局限型骨肉瘤患者的预后，但对于转移的骨肉瘤疗效却十分差。57例转移性肿瘤患者接受顺铂、阿霉素和高剂量的甲氨蝶呤和异环磷酰胺治疗，发现2年无病生存率和总体生存率分别是21%、55%。接受同样治疗方案的无转移的患者，其2年无病生存率和总体生存率分别是75%、94%。
一项研究显示通过化疗和手术转移灶可以消失的患者的长期预后比转移灶不能消失的患者更好(分别为48%、5%)。针对肺转移的骨肉瘤患者，积极化疗和切除原发病灶、转移灶可以有效提高患者预后。
对于转移灶可以切除的患者(肺、骨、内脏)，指南推荐广泛切除前应辅助化疗。化疗和转移灶的切除包含在转移患者疾病管理中。对于不可切除的转移灶患者，评估原发病灶后局部控制后应行化疗和/或放疗。
监测
治疗完成后，监测应该每3月进行1次，持续2年，第3年每4个月1次，第4、5年每6个月1次，此后每年1次。检查应包括完整的查体，胸部影像、以及肢体平片。胸片异常时应进行胸部CT检查。也可考虑进行骨扫描(2B类)。每次随访时均应对功能进行重新评估。
复发或难治性疾病
大约30%的局限性骨肉瘤和80%的转移癌会复发。单发转移、第一次复发时间、第一次复发行完全切除是影响预后，提高生存率最重要的因素，不能手术的复发患者以及已经2次、3次复发的患者，预后十分差。在没有转移的骨肉瘤患者中，复发且肺内转移的时间间隔越长，则患者的预后相对于更好。2次复发手术切尽的预后价值在最近报道中得到证实。
临床试验评估了依托泊苷联合环磷酰胺或异环磷酰胺的治疗效果。一项Ⅱ期临床实验显示，在复发或难治的骨肉瘤患者中，对异环磷酰胺和依托泊苷反应率达48%。另一项Ⅱ期临床实验发现，在复发高危险的患者中，环磷酰胺和依托泊苷的反应率达19%，病情平稳者达35%。单药吉西他滨或联合方案如多烯紫杉醇和吉西他滨、环磷酰胺和拓扑替康、异环磷酰胺和卡铂和依托泊苷对复发或难治性骨肉瘤有一定的疗效。
RaCl2是一种亲骨性放射性药物，其对于复发性或难治性骨肉瘤的治疗尚处于早期研究阶段。美国已经批准用于前列腺癌的骨转移治疗中。
Sm-EDTMP是另一种亲骨性放射性药物，其治疗效果已经在局部复发和转移的骨肉瘤患者中和骨转移患者中进行了评估。Andersen等报道，对于局部复发的骨肉瘤和成骨性骨转移患者，Sm-EDTMP的非血液性毒性很低并且能缓解疼痛。最近一项研究也发现Sm-EDTMP对高风险的骨肉瘤患者也有疗效。
各种分子通路的靶向抑制，如mTOR,、SRC激酶和VEGFRs，临床研究已证实其可以提高复发性或难治性骨肉瘤患者的预后。一项意大利II期临床实验发现，索拉菲尼(VEGFR抑制剂)对复发性和难治性高度恶性的且常规治疗失败的骨肉瘤患者有效。4个月内无进展生存率达46%。无进展生存期和总体生存期的中位数分别是4个月、7个月。部分控制和疾病稳定的患者分别占8%、34%。
在局部进展、转移、复发的骨肉瘤患者中已经对HDT/SCT的安全性、有效性进行了评估。在意大利骨肉瘤研究组的调查中发现，卡铂和依托泊苷治疗后给予自体干细胞解救联合手术达到完全缓解。移植相关性死亡率为3.1%。其3年总体生存率和无病生存率分别为20%、12%。此种方法对于高风险疾病的患者同样有效。
复发性或难治性骨肉瘤患者的最佳治疗方案尚未确认。如有复发，则患者需采取二线化疗，和或手术切除。根据目前的Ⅱ期临床实验结果，对于复发性骨肉瘤，指南建议索拉非尼可作为一种系统治疗的选择。参照骨癌系统性治疗药物指南中二线化疗方案的列表。期间需检测二线治疗的反应性。
对于使用二线治疗后出现进展或复发的患者，可以选择手术切除、姑息性放疗或支持治疗。
针对上述患者，指南推荐Sm-EDTMP可作为一种选择。
高度恶性未分化多形性骨的肉瘤
高度恶性未分化多形性骨的肉瘤好发于四肢骨，易发生局部复发、局部转移、远处转移。无转移的恶性纤维组织细胞瘤术后辅助化疗可以提高患者的预后。欧洲骨肉瘤组研究发现，辅助/新辅助阿霉素、顺铂化疗可提高患者的组织反应性和生存率。生存期的中位数为63个月。5年无进展生存率和总体生存率分别是56%、59%。指南推荐对于高度恶性未分化多形性骨的肉瘤的管理应该参照骨肉瘤。
总结原发性骨肿瘤是非常罕见的恶性肿瘤。骨肉瘤，软骨肉瘤和尤文氏肉瘤是3种最常见形式的原发性骨肿瘤。高级别UPS，脊索瘤，骨巨细胞瘤非常罕见。
软骨肉瘤通常发生于中年和老年人。广泛切除是可切除低度和高度恶性软骨肉瘤的首选治疗。
加或不加辅助治疗的囊内切除是影像学评价无进展、非盆腔、低度软骨肉瘤低度恶性病变的另一种治疗方案。质子和/或光子束放疗可用于病灶位于的颅底或位置不适合手术切除的中轴骨软骨肉瘤。除了间叶细胞型和去分化型，放疗对软骨肉瘤没有作用。
脊索瘤起源于胚胎残余脊索，在老年人中更常见。对传统方法可切除的患者或软骨样脊索瘤而言，广泛切除加或不加放疗是骶骨和脊柱脊索瘤主要治疗选择，而囊内切除加或不加放疗是颅底脊索瘤的选择。辅助放疗可以考虑被用于巨大侵袭性肿瘤或术后手术切缘阳性时。对任何位置不可切除的脊索瘤，放疗是患者的主要治疗选择。全身治疗(单独或联合手术或放疗)被推荐用于复发性肿瘤患者。去分化脊索瘤通常在软组织肉瘤NCCN治疗指南中描述。
尤文氏肉瘤主要发育在儿童和年轻成人。EWS-FLI1融合T(11;22)染色体易位产生的基因是多数患者的细胞遗传学异常。多药化疗是首选治疗方法，对化疗有效的患者采用局部控制治疗(广泛切除、局部放疗联合化疗、特定人群的截肢)，然后行辅助化疗。所有患者无论手术切缘均应在广泛切除或截肢术后行辅助化疗。进展期的肿瘤最合适的治疗方法是放疗加或不加手术，然后行化疗或最佳支持治疗。
骨巨细胞瘤是最常见的良性骨肿瘤，好发于青年人。对可切除肿瘤，囊内刮出术加或不加辅助手段是一个合适的初次治疗方法。对于可切除病灶并能接受复发率或不可切除的轴向病变可采用连续栓塞、地诺单抗、干扰素、聚乙二醇干扰素来作为主要治疗手段。指南推荐在地诺单抗有效的情况下可持续使用地诺单抗直到肿瘤进展。
骨肉瘤好发于儿童和青年，对于低恶性骨肉瘤患者首选扩大切除，对于高度恶性骨肉瘤患者建议术前化疗，然后行扩大切除。对骨膜病变的患者化疗优于扩大切除。低度恶性骨膜骨肉瘤患者病理检查发现为高度恶性，扩大切除术后应该行术后化疗。对复发或难治性骨肉瘤患者推荐采用二线化疗方案，进展期疾病患者可选择手术、姑息性放疗或支持治疗。对于转移灶可切除的患者扩大切除术前应行化疗。转移性疾病的患者的可选择化疗或转移灶切除。
坚持NCCN理念，我们鼓励患者参加精心设计的临床实验来实现进一步发展。
相关链接：
NCCN?肿瘤学临床指南——骨肿瘤
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