胃肠道神经内分泌肿瘤治疗最新指南解读上
本文原载于《中华胃肠外科杂志》年第11期
神经内分泌肿瘤（neuroendocrineneoplasms，NEN）是一类相对少见、具有较高异质性的肿瘤，胃肠道是NEN最常见的发病部位之一，约占全部NEN的50.6%[1]。NEN根据病理分化程度可分为分化良好的神经内分泌瘤（neuroendocrinetumor，NET）、分化差的神经内分泌癌（neuroendocrinecarcinoma，NEC）以及同时具有腺癌和神经内分泌肿瘤两种成分（各占肿瘤的30%以上）的混合性腺-神经内分泌癌（mixedadenoneuroendocrinecarcinoma，MANEC）；根据病理核分裂象数及Ki-67指数可分为3级，G1级：核分裂象数2/10高倍视野和（或）Ki-67指数≤2%；G2级：核分裂象数2~20/10高倍视野和（或）Ki-67指数为3%~20%；G3级：核分裂象数20/10高倍视野和（或）Ki-67指数20%。由于NEN相对少见，大部分临床医生对其了解不多。本文结合欧洲神经内分泌肿瘤协会（EuropeanNeuroendocrineTumorSociety，ENETS）及美国国家癌症综合网（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）最新的相关诊治指南，对胃肠道NEN的治疗进行解读，供临床医生临床参考。
一、局限性胃肠道NEN的治疗与胃肠道大部分恶性肿瘤一样，手术（包括外科手术及内镜下手术）是局限性NEN的首选治疗方式，也是唯一根治性的方法。然而，由于NEN具有较高的异质性，胃肠道不同部位NEN的手术治疗指征及方式有所不同。
（一）胃NEN
胃是NEN相对常见的发病部位[1]。胃NEN目前分为3型，1型和2型为胃泌素依赖的NEN，分别与自身免疫性萎缩性胃炎和胃泌素瘤相关；而3型为散发性，与高胃泌素血症无关。1型最为常见，多为G1/G2级NET，复发多见、但转移较少见，预后较好；2型也多为G1/G2级NET；3型多为G3级NEC，转移相对常见，预后也相对较差[2]。局限性胃NEN的治疗手段与其分型、分级及肿瘤大小有关。
1．1型胃NEN的治疗：
可采取相对保守的治疗方式。每1~2年复查内镜，当病灶直径增大到≥1cm时，可采取内镜黏膜下剥离术（ESD）或者内镜黏膜切除术（EMR）等内镜手术进行切除。术前应行超声内镜评估肿瘤浸润深度，对于肿瘤浸润深度达到肌层或者切缘阳性的患者，应考虑局部切除术或胃部分切除术。予以胃窦切除以抑制高胃泌素血症的做法尚有争议，临床上较少使用。
药物治疗方面，生长抑素类似物（somatostatinanalogues，SSA）尚不推荐用于早期肿瘤，可作为表达生长抑素受体（somatostatinreceptor，SSTR）且Ki-67指数较低的晚期患者的备选方案。胃泌素受体拮抗剂netazepide在一些非对照性研究中显示出一定的抗增殖作用，但还未有随机对照研究证实其疗效作用，因此也不推荐临床上使用。
2．2型胃NEN的治疗：
其治疗的关键在于寻找引起高胃泌素血症的胃泌素瘤原发灶并尽量切除，对于原发灶无法完整切除的患者，可使用SSA治疗原发胃泌素瘤及继发的胃NEN。
3．3型胃NEN的治疗：
尽管较小（≤1cm）的G1/G2NET病灶可采取内镜下切除，但3型胃NEC需采取与胃腺癌相同的手术治疗策略（部分或全胃切除并淋巴结清扫）[2]。
（二）十二指肠NEN
十二指肠NEN较少见，90%以上的十二指肠NEN位于近段十二指肠，淋巴结转移相对常见（40%~60%），而远处转移少见（10%）。大部分肿瘤为无功能的，仅10%左右的患者可表现为功能性激素过度分泌引起的综合征，如卓-艾综合征和类癌综合征等[3]。由于十二指肠NEN远处转移很少见，因此，大部分患者可采取根治性切除，其具体手术方式根据肿瘤大小及部位而略有不同。
对于直径1cm的非壶腹周围区域的肿瘤，且无可疑淋巴结转移者，推荐内镜下切除；而位于壶腹周围区域的肿瘤，其生物学行为与其他区域NEN有所不同，需采取外科局部切除并淋巴结活检或清扫。对于直径在1~2cm之间的肿瘤，其具体治疗方式尚有争议，其中位于壶腹周围区域的肿瘤推荐采用胰十二指肠切除术；对于直径较大（2cm）的肿瘤或者伴有淋巴结转移的肿瘤，应采取外科手术切除，包括局部切除术（肿瘤位于十二指肠第1段）、远段十二指肠切除术（肿瘤位于十二指肠第4段）和胰十二指肠切除术（肿瘤位于十二指肠第2、3段），术前应行超声内镜及CT检查进行分期[2,3]。
（三）空回肠NEN
空回肠是欧美人群NEN最常见的发病部位之一，而在亚洲人群，空回肠NEN则相对少见。空回肠NEN病理分级多为G1和G2级，而G3级少见，尽管如此，远处转移在空回肠NEN中却高达48%[4]。另外，类癌综合征常发生于空回肠NEN患者中，并且随着疾病的发展，可出现类癌心脏病。因此，药物治疗在空回肠NEN患者的治疗中具有较为重要的地位[5]。
对于空回肠NEN患者，任何时候都应首先考虑根治性手术切除原发灶及区域淋巴结，即使肿瘤为多发。腹腔镜手术虽然创伤较小，但可能存在切除不完全的风险，尤其当肿瘤为多发时，其作用并未得到高级别证据的支持。因此，对于肠系膜区肿瘤浸润范围较大以及多发性肿瘤而言，腹腔镜手术可能不是合适的手术方式。由于空回肠NEN多为分化良好的G1/G2级NET，因此，术前新辅助治疗及根治术后的辅助治疗未得到证据支持，指南也并未推荐[5]。
（四）阑尾NEN
阑尾NEN是阑尾最常见的肿瘤，占阑尾所有肿瘤的30%~80%，多在阑尾炎手术后偶然发现。阑尾NEN的预后较好，早期肿瘤患者术后5年生存率可达95%~%[6]。
对于阑尾NEN的治疗，其焦点问题主要为手术切除范围。是单纯阑尾切除术还是需扩大至右半结肠的切除术，这主要取决于肿瘤大小、肿瘤侵犯深度以及病理分级。对于直径1cm的肿瘤，单纯阑尾切除术多可达到根治目的，只有极少数情况下如肿瘤侵犯至阑尾系膜3mm或位于阑尾根部时，方推荐扩大切除右半结肠。对于直径为1~2cm的肿瘤，少部分患者可能存在切缘阳性、淋巴结转移、淋巴血管侵犯、肠系膜浸润3mm或肿瘤分级为G2级等高危因素，这种情况下，右半结肠切除术也是应该考虑的。而对于肿瘤直径2cm或病理确诊为G3级NEC的患者，均应扩大至右半结肠切除术[6]。
（五）结直肠NEN
尽管ENETS指南将结肠NEN与直肠NEN放在同一部分进行讨论，但结肠NEN与直肠NEN的生物学行为差异较大。直肠NEN发病率较高，其直径往往较小，且以G1和G2级多见，而结肠是NEN较少见的发病部位，且以低分化NEC多见[7]。因此，结肠NEN与直肠NEN的治疗原则也有差异。
1．直肠NEN的治疗：
在直肠NEN的治疗中，肿瘤直径、浸润深度及病理分级同样是影响治疗决策的主要因素。超声内镜可协助明确肿瘤大小及浸润深度。1cm的肿瘤发生转移的概率较低（3%），且多为G1/G2级NET，对于这部分患者，若肿瘤未浸润至固有肌层，可采用内镜下切除肿瘤；若肿瘤浸润至固有肌层，则需行外科局部手术。而对于肿瘤直径2cm的患者，其发生远处转移的概率大大升高（60%~80%），因此，应行全身影像学检查排除远处转移，若没有发现远处转移，则可行外科手术切除肿瘤，可采用骶前切除术或全直肠系膜切除术（TME）。目前，较多的争议主要集中在直径为1~2cm的直肠NEN上，对于这部分肿瘤，激进的手术治疗方式势必会影响患者术后的生活质量，但其是否能较相对保守的局部切除手术给患者带来更多生存获益？
尽管尚存在争议，指南对于这部分患者的治疗也提出了推荐方案。对于这部分患者，首先行MRI或CT检查排除远处转移，对于肿瘤未浸润至固有肌层的患者，且病理分级为G1/G2级时，可选用经肛门局部手术；而对于肿瘤浸润达到或超过固有肌层的患者，应选用骶前切除术或TME术；对于少数病理提示为G3NEC而无远处转移的患者，无论肿瘤直径多大，均按相应部位的腺癌手术方式处理，术后根据病理分期，必要时予顺铂联合依托泊苷方案（即EP方案）辅助化疗。对于明确发生远处转移的直肠NEN患者，手术仅仅适用于缓解局部症状，如梗阻、出血等[7]。
2．结肠NEN的治疗方法：
局限性结肠NEN手术方式的选择与结肠腺癌的手术方式类似。在极少数情况下，如果肿瘤直径2cm且浸润深度未超过固有肌层时，可采取内镜下治疗。但结肠NEN发现时直径多2cm，浸润深度超过固有肌层者更常见。因此，外科手术切除肿瘤加淋巴结清扫是更为常用的治疗方式。此外，对于内镜下没有完整切除肿瘤或病理提示为G3级NEC时，也应追加外科根治性手术[7]。
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