肺癌的分型及其意义
癌症作为影响人们健康和生命的一大疾病，引起了越来越多的人们的 肺癌是最常见的恶性肿瘤，男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性肺癌发病率占所有肿瘤的第二位，死亡率占第二位。更令人忧心的是肺癌发病的年轻化趋势相当明显，以往肺癌都是40岁以上人的“专利”，而现在30岁左右就已出现，是什么导致了肺癌的年轻化，成为了人们 肺癌ALK突变的发现解开肺癌年轻化原因
年在研究非小细胞肺癌（NSCLC）中鉴定出EML4-ALK基因重排，并证实了ALK是一种强力的致癌驱动基因，在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）、非小细胞肺癌（NSCLC）、弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）的患者中均有发现ALK基因的重排。其中年轻肺癌患者ALK阳性率高，而不同种族的发生率无明显差异。
ALK基因重排主要发生在非小细胞肺癌（NSCLC），约占肺癌的3%-5%，正是因为患者ALK基因重排，促使了肺癌的发病以及进展。考虑到每年有大量的被确诊肺癌患者，这个人数实际是非常大的，在我国每年新发病例数接近例，并趋向年轻化。
研究报道年轻、不吸烟的肺腺癌患者的EML4-ALK融合基因表达率较高，且在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因未发生突变的NSCLC患者中，ALK融合阳性的比例达25%，由此可见肺癌的年轻化和ALK基因突变有很深的关联。
ALK助推肺癌靶向治疗
在过去，传统肺癌晚期治疗方法全身化疗毒性反应较重，而新的靶向治疗因其卓越的疗效及较轻的毒性反应，成为最受 赛可瑞（克唑替尼Crizotinib）由此应运而生，它是是治疗ALK阳性NSCLC有效的靶向药物，于年获得美国FDA批准，年在中国获批，并被欧盟、CFDA等批准用于治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌，是晚期ALK阳性NSCLC的标准治疗药物。克唑替尼起效迅速，可快速缓解肿瘤相关症状，为患者建立后续治疗信心！克唑替尼不良反应较轻，整体可管控，患者服药期间不影响正常的工作和生活。通过合理、系统的治疗可使ALK阳性晚期NSCLC中位生存期达到4.3年。
临床试验结果也表示，使用克唑替尼的中位无疾病进展生存期（PFS）远远大于对照组（7.7月vs3.0月），这意味着使用克唑替尼的患者肿瘤进展来得更晚,相比使用传统治疗方案（docetaxel，多西他赛/pemetrexed，培美曲赛）要晚近5个月。且客观缓解率（ORR）相比对照组增加了46%，也就是说使用克唑替尼有效的人数比例要高于传统药物[1]。
克唑替尼已经成为了ALK阳性NSCLC患者的治疗参照，也是携带MET扩增和ROS1基因异常肿瘤患者的很有希望的治疗方法。ALK阳性患者经过开始阶段的克唑替尼治疗后不可避免地出现获得性耐药，通常在1、2年后出现。意味着即使ALK突变患者使用克唑替尼有效，通常也会在1、2年后耐药。耐药的机制有两种，一种是继发性ALK点突变，约占28%，第二种是与ALK重排共存于细胞中的其他驱动基因的存在。
新一代ALK靶向药物更高效
克唑替尼的耐药性加速了第二代ALK抑制剂的研发。第二代ALK抑制剂的结构与克唑替尼明显不同，故能够用于克唑替尼耐药后的治疗，主要有以下几种：
色瑞替尼是新的选择性ALK抑制剂，对未经克唑替尼或经克唑替尼治疗的患者均显示疗效很高。Ⅰ期试验中全部患者中缓解率（RR）为70%，对耐药患者的有效缓解率为73%[2]。
Alectinib是一种强效的选择性ALK抑制剂，其效力比克唑替尼强10倍。Ⅱ期试验中发现客观缓解率（ORR）达93.5%[3]，可见其强效性。Alectinib是一种强效的选择性ALK抑制剂，能有效对抗大多数的ALK基因突变。比第一代的靶向药物克唑替尼效果更好。
另外还有Brigatinib（AP）、Entrectinib、PF-、ASP、TSR-、X-和CEP-/CEP-等ALK抑制剂也显示出良好的耐受性和治疗效果。此外HSP90（90kDa热休克蛋白）抑制剂也在ALK阳性的NSCLC肺癌患者中显示出高效的临床治疗效果[4]。
一项在非小细胞肺癌脑转移患者中展开的研究发现，在ALK阳性人群中有将近39%（7/18）的患者出现c-MET突变[5]，这说明c-MET基因突变与ALK突变存在关联性。上述的ALK抑制剂中不乏有可兼用于c-MET突变的药物种类，如克唑替尼、X-还有HSP90类的ganetespib和AT。但Ceritinib、Alectinib对c-MET阳性患者无明显效果。
References:
[1]KazandjianD,BlumenthalGM,ChenHY,HeK,PatelM,JusticeR,KeeganP,PazdurR.FDAapprovalsummary：克唑替尼forthetreatmentofmetastaticnon-smallcelllungcancerwithanaplasticlymphomakinaserearrangements.J.Oncologist.Oct;19(10):e5-11.
[2]Friboulet,Luc,NanxinLi,RyoheiKatayama,ChristianC.Lee,JustinF.Gainor,AdamS.Crystal,Pierre-YvesMichellysetal.“TheALKInhibitorCeritinibOver [3]SetoT,KiuraK,NishioMetall.CH（RO）forpatientswithALK-rearrangedadvancednon-small-celllungcancer(AF-JPstugy):asingle-arm,Open-label,phase1-2study.LancetOncol.Jun;14(7):-8.
[4]SullivanI,PlanchardD.ALKinhibitorsinnon-small-celllungcancer:thelatestevidenceanddevelopments.TherAdvMedOncol.Jan;8(1):32–47.
[5]PreusserM,StreubelBetall.AmplificationandoverexpressionofCMETisa北京白癜风专业治疗的医院北京治疗白癜风大概要多少钱
