专家视角中国非小细胞肺癌分子靶向治疗
本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权，仅限于非商业应用本文节选自《中华医学杂志》年3月3日第95卷第8期肺癌是全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤，5年生存率仅为16.8%，年肺癌的发病率和病死率居我国所有恶性肿瘤之首。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病理类型中的85%，而其中70%的患者确诊时已处晚期，全身化疗一直是这部分患者的主要治疗选择。
21世纪初，随着分子生物学研究的不断深入，可以根据各种分子标志物表达的不同将NSCLC进行分子表型分类，并以与肿瘤发生、发展相关的驱动性基因为靶点，研发新的药物，进行有针对性的个体化分子靶向治疗。
目前，基于分子标志物的个体化治疗已经从实验室走到了临床，并在晚期NSCLC患者的治疗上取得了显著的临床进展，这其中也包括了很多中国医师和中国患者参与的临床试验。
吉非替尼（商品名：易瑞沙）是一种选择性表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，是全球第1个用于治疗NSCLC的小分子靶向药物，年2月在我国上市。由于吉非替尼的上市和分子靶向治疗的开展，使得中国肺癌的研究取得了跨越式的进步，患者的治疗效果有了明显的改善。
本文将从晚期NSCLC靶向药物的临床研究和应用、分子靶点的检测方法和质量控制、临床分子流行病学以及分子诊断试剂的开发这四个方面系统回顾十年来我国NSCLC分子靶向治疗走过的历程。
靶向药物的个体化治疗
（一）EGFR-TKI
EGFR基因敏感突变型肺癌是21世纪肺癌临床研究的最重大发现，EGFR基因是肺癌众多驱动基因中目前研究最多、证据最充分、了解最透彻的1个分子靶点，以EGFR为靶点的治疗已经应用于晚期NSCLC的各个阶段。
1．二、三线治疗：在最初的非选择性人群中，以安慰剂为对照的ISEL研究显示，EGFR-TKI吉非替尼治疗一线化疗失败的晚期NSCLC患者的总生存并不优于安慰剂组。
年开始了吉非替尼治疗局部晚期或转移性NSCLC在中国的注册临床研究，结果显示吉非替尼对中国NSCLC患者的疗效优于西方人种，和日本人接近。
随后的研究发现，EGFR基因外显子19缺失和外显子21的L突变是吉非替尼治疗有效的原因，从而开启了NSCLC以EGFR基因敏感突变为指导的靶向治疗时代。BR21和INTEREST的研究结果则进一步确立了EGFR-TKI在晚期NSCLC二、三线治疗中的地位。
年，晚期NSCLC治疗的一个重要进展是浙江贝达药业有限公司研制的国产新药盐酸埃克替尼（商品名：凯美纳）的上市。该药是具有完全自主知识产权的一类新药，是全球第3个上市的EGFR-TKI。
由全国27家单位参加的ICOGEN试验，是全球第1个与经典的EGFR-TKI吉非替尼进行的头对头临床试验，以评价埃克替尼和吉非替尼治疗一线化疗失败的晚期NSCLC的疗效和安全性。TheLANCETOncology（《柳叶刀·肿瘤》杂志）同时发表述评，高度评价埃克替尼和中国抗肿瘤药物的研发。
ICOGEN试验结果显示，埃克替尼组和吉非替尼组患者的无进展生存期（PFS）相当，分别为4.6个月和3.4个月（P=0.）；埃克替尼的安全性更好，药物相关不良事件的发生率分别为61%和70%（P=0.），皮疹的发生率分别为19%和28%（P=0.），更适合于中国患者。
此外，研究者还对该研究中获得的例入组患者的肿瘤组织标本进行了EGFR基因突变检测，结果显示68例发生EGFR基因敏感突变，突变率为51%，EGFR突变型和野生型患者的中位PFS分别为6.3个月和2.3个月，差异有统计学意义（P0.）。
年，TAILOR和DELTA研究结果显示多西他赛在EGFR野生型晚期NSCLC的二、三线治疗中的中位PFS均优于厄洛替尼。CTONG研究也证实培美曲塞在晚期NSCLC的二线治疗中疗效优于吉非替尼。上述研究结果提示检测EGFR基因突变状态对指导NSCLC二线以后的治疗具有重要意义，这也是今后EGFR基因突变状态检测的发展方向。
2．一线治疗：日本研究者首先在16例EGFR基因敏感突变的患者中应用吉非替尼治疗，其有效率达到75%，由此开启了EGFR基因敏感突变患者靶向药物治疗的Ⅲ期临床研究时代。
IPASS、NEJGSG、WJTOG、First-SIGNAL、OPTIMAL、EURTAC及LUX-Lung3的研究结果均显示，EGFR基因敏感突变阳性患者在一线治疗时采用TKI治疗的疗效明显好于传统含铂两药方案化疗。
对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，EGFR-TKI在PFS、生活质量及耐受性方面具有显著性优势，由此确立了EGFR-TKI在EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者一线治疗中的地位。
正在进行的COVINCE试验是一项针对EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌患者的多中心前瞻性Ⅲ期临床试验（临床试验编号：NCT），对比埃克替尼与培美曲塞联合顺铂一线治疗后培美曲塞维持治疗的疗效和安全性。
这项研究是全球第一个EGFR-TKI与目前疗效和安全性最好的肺腺癌化疗方案一线化疗后续再维持治疗的临床研究，以回答在维持治疗的情况下，埃克替尼的疗效是否优于化疗。目前该研究的患者入组已经结束，期待早日看到其研究结果。
3．维持治疗：EGFR-TKI在晚期NSCLC二线、三线和一线治疗中的地位得到确定的同时，人们也进行了一线传统化疗后维持治疗的探索，比较有代表的是EORTC、WJTOG、SATURN和INFORM试验；
这些试验均未选择EGFR突变患者为入组的先决条件，虽然进行了EGFR基因突变状态与临床疗效关系的回顾性研究，也证实了EGFR突变患者EGFR-TKI维持治疗后的PFS延长，但患者例数较少。遗憾的是，到目前为止还没有EGFR基因敏感突变患者应用EGFR-TKI进行维持治疗的前瞻性临床研究。
4．辅助治疗：EGFR-TKI治疗能否从延长晚期EGFR基因敏感突变型肺癌的PFS和总生存期（OS）到提高手术患者的治愈率是一个备受北京哪里治疗白癜风效果最好看白癜风的医院哪个好
