肺癌实战中的挫折与困难二
CMET基因在非小细胞肺腺癌中的威胁
CMET基因突变，过（高）表达或扩增，是否意味着更容易发生骨转移？是否意味着更高的预后风险？CMET高表达向来容易在肺腺癌21基因突变的人群当中找到，不知何时与19基因突变的人群如此接近，有着怎样的规律和特点？让我们从非小细胞肺腺癌中常见的CMET信号传导通路说起。1
HGF/CMET信号传导通路
年美国哥伦比亚大学的教授Winstin提出“癌基因依赖”概念，指恶性肿瘤的发生、发展往往依赖于某个致癌基因及其下游信号通路的激活，而阻断这一依赖现象则可以引发恶性肿瘤细胞的生长停滞或调亡。这一概念为恶性肿瘤治疗提供了新的理论基础，而肺癌患者便是其中最大的受益群体。这是当今为何我们能受益各类可以抑制癌细胞各类信号传导通路激活的靶向药理论之一。
间质上皮转化因子（MET）基因编码的蛋质产物是肝细胞生长因子（HGF）的特异性受体。人体正常功能的维持离不开二者的共同作用，是胚胎发育、器官再生以及伤口愈合的关键因素。在肿瘤细胞中，HGF或MET基因过表达、MET基因突变、MET基因扩增等机制均可导致其信号通路的异常激活，介导增殖以及抗凋亡等生物学行为的形成，导致肿瘤的形成，增殖，迁移和进展。
HGF/c-MET信号通路在肿瘤发生发展中起非常重要的作用，在非小细胞肺腺癌中，无论CMET的扩增、突变、过表达还是HGF的过表达，当c-MET与其配体HGF结合后，其结果是都能导致HGF/C-MET通路的调节异常，可引起c-MET羧基末端酪氨酸（Tyr、Tyr）的自身磷酸化，进而激活细胞内多种信号通路，如PI3K、MAPK及Stat3通路等，影响细胞的增殖、存活、侵袭和进展等多种功能。
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为什么第一代靶向药会因CMET通路激活而耐药
当前以EGFRTKIs酪氨酸激酶抑制剂为代表的分子靶向药物已成功的用于部分肺癌的治疗，（譬如：易瑞沙、特罗凯、凯美纳、阿法替尼等）。EGFR-TKIs主要作用机制是通过阻滞酪氨酸磷酸化，阻断癌细胞信号转导通路，抑制肿瘤细胞增殖。随着临床应用时间的推移，TKI的耐药问题随之产生。目前比较常见的基因耐药主要机制有：
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EGFR自身基因突变（如:T）
下游信号转导通路中某些基因突变及编码蛋白自发激活(KRAS,BRAF,MTOR等)
CMET等基因的其他信号转导通路激活以及癌细胞上皮间质转化等
研究发现约接近50%的获得性耐药的发生与自身基因突变有关，EGFR基因自身突变导致失去对肿瘤细胞的作用靶点，使常见的EGFR基因突变如19、21突变对EGFRTKIs靶向药（如：易瑞沙、特罗凯、凯美纳、阿法替尼等）耐药。另外，EGFR下游信号转导通路主要有RAS-RAF-MEK-ERK(MARK)和PI3K-AKT-MTOR。EGFR下游信号转导通路中信号分子异常激活可导致肿瘤细胞在EGFR受抑制状态下仍可持续增殖（靶向失效而耐药）。
而重点是——仍然有大约20%的EGFR-TKIs(靶向药)耐药比率是因为HGF/CMET基因的扩增/高表达/突变导致的CMET基因连同下游基因信号传导通路的异常激活有关，而导致类似易瑞沙，特罗凯类的靶向药耐药，失去对EGFR信号传导通路的抑制能力而产生耐药。
最近的研究发现，对EGFR-TKIs(靶向药)获得性耐药的非小细胞肺腺癌往往有CMET的扩增和过（高）表达，且在有EGFR突变(譬如19，21突变)的患者中，CMET蛋白的表达水平更高，提示CMET的扩增和过表达是EGFR靶向药耐药的机制之一，且EGFR突变状态可能影响CMET的表达水平。目前的研究认为CMET导致的EGFR靶向药耐药的机制主要有两种：
通过CMET的扩增或过表达绕过EGFR激活ERBB3/PI3K/AKT信号通路
HGF结合CMET，而后激活GAB1信号通路
非小细胞肺腺癌中，CMET的过表达人群比CMET扩增，突变人群更常见！
也有人对靶向药耐药前的CMET的表达情况进行了研究，结果表明在EGFR突变型非小肺腺癌中，CMET表达水平持续升高，当超过一定界限（过表达）时，便可引起靶向药耐药性的产生。
由此推断CMET正常表达或少量过表达时可能有助于EGFRTKIs(靶向药)疗效的发挥，只有当CMET过表达到一定程度（50%的肿瘤细胞表达中中等阳性或强阳性的染色强度）,引起EGFRTKIS(易瑞沙、特罗凯、凯美纳等)耐药时，才可应用CMET抑制剂,且联合EGFRTKIs(靶向药)治疗效果明显。
顺便一提，CMET基因的状态（扩增、突变）及转录水平的上调均可以导致CMET蛋白的过表达，进而激活下游一系列信号通路影响非小细胞腺癌的进程。但研究提示CMET蛋白表达可能比基因扩增更灵敏。
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CMET表达高(扩增、突变、过表达、HGF过表达)的非小腺癌病友特点
肺癌21基因LR显子突变最常见合并CMET原发耐药
容易见于早期淋巴结转移
容易发生快速转移和侵袭，尤其骨转，常见低分化类别
易导致EGFR靶向一代药短期耐药（4-7月）
早期医疗研究报告显示预后不乐观（目前观点未统一）
常面临CMET抑制剂下代次药物开发局限性的尴尬
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针对CMET的治疗前景药物
利用癌细胞组织检测的免疫组化表达通常能对CMET表达情况做一个更准确的判断，而目前外周血的基因检测中，目前仍然没有提供CMET表达方面的服务。由于各类综合性影响因素存在，也会经常发现低丰度的CMET表达并不能及时体现在各类检测报告中，但CMET抑制剂却能仍然有效，到底哪一种检测方法更能做的更好，期待这方面的专业解析。
在治疗过程中，精确找到疾病治疗靶点至关重要。在非小肺腺癌中，无论是CMET的扩增、突变、过表达还是HGF的过表达，靶向药均离不开围绕这些变化而进行设计，因此，目前处于临床试验阶段和已经上市的CMET的靶向药物都是针对HGF/CMET通路的，主要包括：
CMET受体激酶抑制剂（如卡博替尼（XL-）、克唑替尼、INC、Tivantinib），其机制是抑制CMET蛋白的激活和自身磷酸化
抗CMET受体抗体（如:Onartuzumab），其机制是抑制HGF/CMET之间的结合以及CMET蛋白的二聚体化。
抗HGF克隆抗体（如：Finclatumab、Rilotumumab、TAK）
除了以上2）和3）的临床试验正在展开外，目前已经进入大范围使用的，毫无疑问以上1）项中的CMET受体激酶抑制剂是目前为止应用最广泛的CMET抑制剂，尤其以卡博替尼（XL-），克唑替尼，INC在实际病友中的表现尤为出众。应用特点如下：
明显CMET基因扩增，突变-----首选克唑替尼，其次卡博替尼（XL-）和INC
明显CMET免疫组化表达高-----首选卡博替尼（XL-），克唑替尼，其次INC
对CMET表达过高的首选推荐---首选卡博替尼（XL-），INC，克唑替尼
为何实战中卡博替尼（XL-）能够表现出相对更高效率的对CMET高表达抑制有效性？
分析根源还是因为CMET激活的下游通路复杂多变，一个针对CMET主要靶点和VEGR，以及多靶点的抗血管生成药更能覆盖CMET下游通路激活的复杂性，提供更有强力的保障。卡博替尼（XL-）无疑为一个重武器针对CMET高表达的人群。实战总结中发现，对CMET高表达的抑制和有效率，卡博替尼（XL-）INC克唑替尼。
Cabozantinib卡博替尼（XL-）是美国Exlixis与Bristol-MyrsSquibb共同开发的多靶点抑制剂，其主要是作为c-MET与VEGFR2靶点的抑制剂，但对RET、KIT、AXL及FLT3等也具有抑制作用，该药的临床试验显示其对多种实体瘤具有抗肿瘤作用，包括NSCLC。Cabozantinib于年11月29日被FDA批准用于治疗转移性甲状腺髓样癌。Cabozantinib的Ib期临床试验显示其与厄洛替尼联合使用具有较好的安全性及耐受性。Cabozantinib的Ⅱ期临床试验（项目编号：NCT）共入组例患者，包括9种实体瘤，结果显示在NSCLC患者中客观缓解率达到40%，其中有13%的患者达到部分缓解（partialrspons，PR）。
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CMET高表达的各类基因突变病友在实战中的总结
基因LR显子突变CMET原发而导致的EGFR抑制剂最初的失败和危险身边约20%比率左右的21基因LR显子突变的病友们会遭到易瑞沙、特罗凯、凯美纳一开始的失败，意味着这是一个高比例人群，往往伴随胸水和转移的凶猛进展，在化疗无效或者身体根本无法承受下一次的化疗的时候，也面临着束手无策，极度消沉的局面。他们面对的问题是，由于各地取样和检测方法局限性等综合因素尽不相同，CMET的高表达不一定能在基因检测当中准确和及时的体现出来（这与及时能发现T原发耐药的情况略有区别），而一边却不得不面对治疗方案的迷茫和绝望感。
而卡博替尼（XL-）或者克唑替尼联合EGFR抑制剂的方法，唤起了无数此突变病友的信心，也创造了很多让人目瞪口呆的奇迹，这也与前面提到的海外临床联合用药的数据和结果相符。但他们仍然需要银川治疗白癜风医院小腿白癜风泡洗药方
