UGT1A1基因检测如何提示我们应用伊立
↑点击上方蓝色“医学界肿瘤频道”加 伊立替康（Irinotecan,CPT-11），也叫开普拓，在大多数肿瘤中均具有一定的抗癌活性，特别是转移性结直肠癌，它是目前应用最为普遍的细胞毒药物之一。临床上广泛用于转移性结直肠癌、胰腺癌的一线/二线治疗。同时，伊立替康亦可应用于晚期胃癌、食管癌、广泛期小细胞肺癌、卵巢癌等的治疗。
药理作用
CPT-11是喜树碱的半合成衍生物，它是一种无活性的前体药物，需在体内经羟酸酯酶的活化转变为其活性代谢产物SN-38（其活性约为CPT-11的倍）而发挥作用。其中喜树碱可特异性地与拓扑异构酶I结合，后者诱导可逆性DNA单链断裂，从而使DNA双链结构解螺旋；而CPT-11及其活性代谢物SN-38可与拓扑异构酶I－DNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。在DNA合成过程中，复制酶与拓扑异构酶I-DNA-CPT-11（或SN-38）三联复合物相互作用，通过引起DNA双链断裂而发挥细胞毒作用。而正常情况下，哺乳动物细胞并不能有效地修复这种DNA双链断裂。
副作用是如何产生的？
然而约有20%的患者在接受以CPT-11为基础的联合化疗方案时出现严重的中性粒细胞减少和/或腹泻，从而限制了CPT-11在临床上的应用。
研究结果提示，CPT-11的毒性主要是由其活性代谢产物SN-38引起的。在体内，SN-38主要与血浆蛋白结合（结合率95%），在发挥完抗肿瘤作用后，活性SN-38主要是通过位于肝脏的UGT1A1（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1）的催化作用而转变为无活性的SN-38G（活性约为SN-38的1/50~1/），后者再通过尿液、胆汁排出；同时UGT1A1亦可参与胆红素的糖基化转换，进而产生溶解性更高的结合胆红素。
研究发现，UGT1A1基因多态性可引起UGT1A1基因功能缺陷，进而导致未结合胆红素在体内蓄积，如I型和II型Crigler-Najjar和Gilbert综合征。因此，在合并Gilbert综合征或血清胆红素升高的患者中，应用CPT-11时需特别谨慎，而且往往需要降低CPT-11用量。与此同时，在结直肠患者中的相关研究结果显示，同样存在UGT1A1基因多态性，而且其表达水平是高度可变的，由此引起不同患者间SN-38糖化反应的速率相差最高达50倍。UGT1A1基因功能缺陷可导致活性代谢产物SN-38的显著增加，从而显著增加发生腹泻/中性粒细胞减少的几率。
进一步的研究结果显示，UGT1A1基因启动子区不典型TATA盒区域中包含了5-8个TA重复序列。其中以含6个TA重复序列的基因型最为常见。随着TA重复序列数目的增加，UGT1A1表达下降。UGT1A1的变异型——UGT1A1*28启动子不典型TATA盒区域包含7个TA重复序列，该变异型与UGT1A1表达下降有关。在CPT-11治疗中，UGT1A1*28等位基因的存在可导致活性代谢产物SN-38的显著增加，从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加。
如何用于临床
在UGT1A1*1、UGT1A1*28和UGT1A28*28基因型患者中，CPT-11的最大耐受剂量（静脉滴注，每3周重复）分别为mg、mg和mg，提示UGT1A1基因型的检测可用于临床预测与CPT-11相关的严重毒副作用的发生。基于此，美国食品和药品监督管理局要求CPT-11的包装上必须注明该药容易使UGT1A1*28基因纯合子患者产生嗜中性白血球减少症和/或腹泻，建议临床医师需根据UGT1A1基因型检测结果慎重考虑CPT-11给药剂量。
总之，在日常的临床实践中，对于拟接受CPT-11单药或联合治疗方案的患者，如条件允许，临床医生需尽可能获取患者UGT1A1基因型检测结果，并根据相应结果慎重考虑CPT-11给药剂量，从而在最大程度减轻毒性的同时，使患者获得最佳疗效。
参考文献
ClinicalPracticeGuidelinesinOncology（NCCNGuidelines?）,ColonCancer.Version2..
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