唑来膦酸改善EGFR突变肺癌骨转移总生存
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李医生
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在晚期肺癌，随着生存期的延长，出现骨转移，继而出现骨相关事件（SREs）的比例是比较高的。一项发表在ClinExpMetastasis的入组了例Ⅳ期肺癌患者的研究发现，探究EGFR突变与骨转移发生率之间的关系。
结果表明，EGFR-M组骨转移发生率稍高于EGFR-W组（54%vs42%），EGFR突变的肺癌骨转移患者的骨转移灶较EGFR野生型患者明显增加。
并且，EGFR突变亚组中骨转移（+）与骨转移（-）的OS分别为22.7个月和35.2个月，EGFR野生型亚组中分别为7.7个月和20.1个月。无论EGFR是否突变，骨转移均为预后不良因素。
在患者生存获益的同时，发生骨转移及骨相关事件（SRE）的风险亦随之增高。而且，EGFR-TKI的使用，未能显著减少SREs的发生。
唑来膦酸具有显著骨保护作用
下列研究证实：早期、长期、规律使用双膦酸盐可以实现更好的骨保护和改善预后的效果。联用靶向TKI和双膦酸盐可以达到1+1＞2的良好疗效。
研究一：
年发表在TumorBiol.上的回顾性分析。该研究纳入了~年间例骨转移NSCLC患者，探究双膦酸盐对SREs管理的有效性与安全性（其中有18例患者应用EGFR-TKIs治疗）。
结果显示，发生SREs与未发生SREs的中位OS分别为7个月vs12个月。而相比于不应用双膦酸盐，使用双膦酸盐明显改善患者OS（mOS：11.0个月vs8.0个月，）。
所以，SREs影响骨转移肺癌患者预后，而双磷酸盐显著改善预后。
研究二：
年发表在ScientificReports的意大利多中心回顾性分析中，纳入了例骨转移的NSCLC患者，同样探究双膦酸盐管理骨转移的有效性与安全性。
该研究中，例联合EGFR-TKI治疗，59.6%患者使用了双磷酸盐。
单因素分析结果表明，联合唑来膦酸治疗骨转移可延长4个月的OS（9个月vs5个月）；
首次SRE发生前使用唑来膦酸的患者较出现SREs后使用双膦酸盐的患者同样出现OS改善（10个月vs7个月）
SRE发生前使用双磷酸盐的患者vs未使用患者发生SRE的时间也得到了延长（14个月vs7个月）。
在多因素分析中，在首次SRE发生之前使用唑来膦酸的患者，OS均比发生首次SRE后使用唑来膦酸的患者显著延长
所以，首次SRE发生前使用唑来膦酸对NSCLC骨转移患者OS的提升更为显著。
唑来膦酸骨保护作用机制
一、双膦酸盐能起到抑制和减少DTC（早期骨髓内微小转移灶）的作用，从而抑制骨转移的发生和进展。
二、在动物模型中，唑来膦酸联合厄洛替尼可以更大程度的使肿瘤体积缩小。体外实验表明，联合唑来膦酸可以诱导更多肿瘤细胞凋亡，促进Akt的磷酸化。
唑来膦酸联合靶向药物效果
研究一：
发表在Oncotarget上的双膦酸盐联合EGFR-TKIs治疗EGFR阳性NSCLC的回顾性研究。
研究纳入了名患者，其中有62名有骨转移，43名患者联用双膦酸盐治疗（双磷酸盐联用EGFR-TKI的定义为：在EGFR开始前即使用双膦酸盐，或EGFR-TKI与双膦酸盐同时开始）。研究主要研究终点为无进展生存（PFS），次要研究终点为总生存（OS）。
结果表明，接受TKI治疗的骨转移患者与非骨转移患者相比mPFS和OS均较差（mPFS：12个月vs7个月；mOS：22个月vs10个月）。
在骨转移患者中联合双膦酸盐的患者与单用EGFRTKIs患者的mPFS为（15个月vs7个月，mOS为25个月与10个月。
研究二：
另一项探究双磷酸盐联合EGFR-TKIs治疗EGFR突变NSCLC骨转移患者的大样本研究发表在OncoRep上。
研究的主要终点为客观应答率（ORR）、疾病控制率（DCR）、PFS和OS。
结果显示，双膦酸盐联合TKIs，可显著延长EGFR突变NSCLC患者PFS（11.6个月vs9.3个月），但是OS（20.5个月vs19.5个月）并无明显获益。
该研究也提示了双磷酸盐联合TKIs，能减少SREs发生风险。使用TKI治疗后SRE发生率为39.4%，而使用TKIs+双膦酸盐治疗后SRE发生率为29.7%。
总结
在靶向治疗时代，随着肺癌患者生存期的延长，骨转移患者的增加，应高度
