二代EGFRTKIs在晚期非小细胞肺癌
点评者：解放军医院病理科许春伟
既往研究表明EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者90%为19外显子缺失突变或21外显子LR点突变(常见突变)。LUX-Lung3和LUX-Lung6两项研究合并分析后显示，19外显子缺失的患者相较于21外显子LR突变患者可从EGFRTKIs中取得更大的获益。然而仍有10%的EGFR突变阳性患者为少见突变且为一个异质性很强的群体，但对此类患者对EGFRTKIs敏感性仍缺乏研究。Afatinib是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。根据LUX-Lung3和LUX-Lung6研究结果目前已被推荐作为具有EGFR突变的非小细胞肺癌患者的一线治疗。
Yang医生等合并LUX-Lung2,LUX-Lung3和LUX-Lung6三大临床试验进行分析。三大临床试验中应用Afatinib治疗的共有例患者，其中75例合并非常见的EGFR突变，将其分为三大亚组：38例18-21外显子上的点突变和复制突变(group1);14例20外显子上TM单独点突变或合并其他突变(group2);23例20外显子的插入突变(group3)。三大亚组中分别有27例(71.1%,95%CI54.1-84.6,group1)，2例(14.3%,1.8-42.8,group2)，2例(8.7%,1.1-28.0,group3)达到客观缓解。疾病控制率分别为(84.2%,95%CI68.7-94.0,group1),(64.3%,35.1-87.2,group2)及(65.2%,42.7-83.6,group3)。中位无进展生存时间分别为10.7个月，2.9个月及2.7个月。中位生存时间为19.4个月,14.9个月及9.2个月。其中14例(77.8%,95%CI52.4-93.6)GX点突变，9例(56.3%,29.9-80.2)LQ点突变及8例(.0%,63.1-.0)SI点突变患者达到客观缓解。
LUX-Lung2,LUX-Lung3和LUX-Lung6亚组分析流程图：
Afatinib对3大亚组少见突变治疗的反应率：
Afatinib在GX、LQ及SI中的药物活性：
Afatinib在Group1、Group2及Group3中的PFS及OS：
Aftatinib方面：伴随着一代EGFRTKIsGefitinib和Erlotinib在临床上的广泛应用，耐药问题日益突出。其中，TM点突变约占临床耐药病人的60%以上。二代EGFRTKIs在体外虽对TM点突变有活性，但临床仍然未能克服TM点突变产生的耐药性，而且从之前的8个一线EGFRTKIs对比化疗的临床试验来看，在EGFR常见突变患者中，Afatinib相比一代EGFRTKIs并未体现出任何优势，毒性反而更大，随着EGFRTKIsOsimertinib(ADZ)被美国FDA批准上市，二代EGFRTKIsAfatinib能否冲出瓶颈，杀出一条血路尤显重要。目前LUX-Lung8研究在确定EGFR-TKI是否能作为晚期肺鳞癌二线治疗的故事已走向尾声，唯有二代EGFR-TKIs在晚期非小细胞肺癌少见突变的回顾性研究仍见少许新的曙光。GX、LQ及SI在EGFR少见突变中占60%以上，且经常混合多种突变共存，异质性较强，本研究总结归纳出对Afatinib疗效较好的亚型，且这些亚型占据EGFR少见突变60%以上，让我们看到了二代EGFRTKIs的新的朝气。
少见突变方面：本研究也为后期较为系统的探索其他EGFRTKIs抑制剂对少见亚型疗效迈出了可喜的第一步。后面Chiu等在JThoracOncol发表的关于GX、LQ及SI少见点突变的《EpidermalGrowthFactorReceptorTyrosineKinaseInhibitorTreatmentResponseinAdvancedLungAdenocarcinomaswithGX/LQ/SIMutations》研究也基于此展开并补充完善。他们研究发现GX、LQ和SI点突变的治疗效果相差虽不大，但少见突变双突变治疗效果比单一突变要好，罕见少见突变比单一少见突变中位PFS长，分别为11.9月vs.6.5月，p=0.。（点评完）
参考文献：
1.YangJC,SequistLV,GeaterSL,etal.Clinicalactivityofafatinibinpatientswithadvancednon-small-celllungcancerharbouringun
