从肺癌突破性疗法透视中美癌症治疗的差距

年8月，在健康时报看到一篇题为《在国内被确诊肺癌晚期只能活半年，去美国治疗至今很健康！中美治癌有啥区别？》的文章，文章以肺癌骨科医生李明为例，讲述了中美肺癌治疗的差距。根据文章的数据“美国癌症患者5年存活率在60％至70％，而中国癌症患者的5年存活率仅在30％左右。”造成这种巨大差距的原因是什么？本文以非小细胞肺癌突破性疗法为例，来探讨这种差距及其形成的原因。

FDA是全球审评效率最高的药品监管机构，而且拥有4条特殊审评通道给予具有显著临床优势的新药开绿灯。年,继优先审评、加速批准和快速通道之后，FDA又根据《美国食品和药物管理局安全及创新法案(FDASIA)》开启了突破性疗法认定(BreakthroughTherapyDesignation，BTD)的审批通道，得益于突破性疗法，很多抗肿瘤药获得了提前或加速批准，根据IMS数据[i]，年抗肿瘤药物从申请专利到获批的平均时间为10.25年，而年则下降至9.5年。截至年3月11日，FDA一共授予了项突破性疗法认定，其中抗肿瘤药70项，占比47.3%，而非小细胞肺癌(NSCLC)是获BTD最多的实体瘤，共获13项BTD，超总数的8.8%，13项BTD中，7项已经获得FDA批准上市。

肺癌患者中，85%是NSCLC[vi]，从FDA授予的13项突破性疗法来看，获得NSCLC突破性疗法认定的产品主要与ALK、EGFR、BRAF等基因相关。在临床试验中，这些产品相比当前标准疗法显著提高了有效率、大幅延长了无进展生存期（PFS）或总生存期（OS），为患者提供了希望。

非小细胞肺癌的驱动基因

EGFR抑制剂

EGFR是NSCLC最常见的驱动基因之一，不同国家人种突变率有所不同，中国人种EGFR阳性的NSCLC患者约占30%。目前获BTD的EGFR抑制剂有三个，均为新一代EGFR抑制剂，分别是Osimertinib、Olmutinib和Rociletinib，适应症均为EGFRTM阳性的NSCLC患者。虽然第一代EGFR抑制剂对EGFR突变的非小细胞肺癌患者非常有效，但绝大部分都会产生耐药性，而其中50-60%的耐药患者是因EGFRTM突变所致。

因疗效显著，FDA于年加速批准了Osimertinib，根据年ELCC公开的数据，60例EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者接受了Osimertinib80和mg一线治疗，PFS的中值为19.3个月。而Osimertinib的最大竞争对手Rociletinib最近被FDA拒绝提前批准，根据二期临床的数据，无CNS转移的EGFRTM阳性患者PFS中值为10.3个月。此外，Olmutinib已在韩国获批用于接受过TKI抑制剂的EGFRTM阳性NSCLC患者的治疗，PFS和OS数据尚不成熟，参与试验的69名患者的ORR为62%。

ALK抑制剂

ALK基因驱动的NSCLC远少于EGFR，首选药是Crizotinib，然而经过一段时间的Crizotinib治疗后，往往也会产生耐药性问题，第二代ALK抑制剂应运而生。获BTD的ALK抑制剂有4个，除Crizotinib外，其余三个都是第二代ALK抑制剂，分别是Alectinib、Brigatinib和Ceritinib，除Brigatinib尚在注册阶段外，其余三个均已获批。

疗效方面，Alectinib在一项名为J-Alex的试验中比Crizotinib显著改善患者的无进展生存期(NRVS10.2)；年ASCO上公布的一项名为ALTA的研究数据显示，Brigatinib二线治疗的PFS数据为12.4个月，而同为二线药物Ceritinib，结合Crizotinib治疗可延长PFS至17.4个月。Crizotinib获BTD的适应症是ROS1阳性的NSCLC，在50名患者参与的临床试验中，ORR为66%，持续响应时间的中位值为18.3个月，PFS和OS数据尚未成熟。

FDA突破性疗法示意图

(黄色文本框是BTD，红色字体表示已获批)

BRAF抑制剂

BRAF阳性的NSCLC患者结语ALK阳性和EGFR阳性患者之间，目前只有两个产品被FDA授予了BTD，分别为Dabrafenib和Dabrafenib+Trametinib。二者均已获批黑色素瘤适应症，Dabrafenib单方的NSCLC适应症还在三期临床，暂未找到相关数据，复方已处在注册中，最新数据显示中位PFS为9.7个月。

PD-L1单抗

PD-L1单抗主要是用于经ALK抑制剂、EGFR抑制剂以及以铂为基础上的化疗后仍有进展的晚期非小细胞肺癌患者，有2个PD-L1单抗获得此方面的BTD，分别是MSD的Pembrolizumab，BMS的Nivolumab，两个产品均已经获批，而且Pembrolizumab已经获批一线疗法、

相对多西紫杉醇，PD-1单抗能显著延长晚期患者的总生存期(OS)，临床试验数据显示，Nivolumab的总生存期相较多西紫杉醇延长2.8个月(12.2VS9.4)，Pembrolizumab为6.7个月(14.9VS8.2)，最新数据显示Atezolizumab的OS中位值为12.6个月，而对照的多西紫杉醇组为9.7个月，OS延长了2.9个月[i]。

13项BTD的数据告诉我们——抗NSCLC治疗领域已获得可喜可贺的进展，首先，用药更加精准，NSCLC治疗已从过去“杀敌一千，自损八百”的化疗，迈入副作用小、疗效高的靶向治疗时代；其次，部分耐药或疗效较差的NSCLC亚型已获得了突破，患者总生存期明显地延长。然而数据也告诉我们，驱动NSCLC的基因有多种，我们只是在少数基因型上取得了进展，其它基因型还等着我们去突破，Met信号通路的研发就不是那么地顺利，因此，NSCLC要真正意义上地实现精准治疗，道路还很漫长。此外，这些BTD产品也会产生耐药性，它们的下一代，下下一代，我们准备好了吗？

只有市场足够大，才有赚钱的空间，有足够的赚钱空间，制药巨头们才会有战略布局。GlobalData估计，年8个主要地区的非小细胞肺癌（NSCLC）市场规模达62.1亿美元。美国地区占据市场的一半以上（52%）为32.5亿美元，欧洲5国是第二大市场（25%）为15.3亿美元。日本和中国的市场相对较小，分别为9.81亿美元（16%）和4.45亿美元（7%）。

年全球NSCLC市场（globaldata）

根据IMS的GlobalOncologyTrendReportAReviewofandOutlookto报告，过去的十年中，处于临床晚期（2期以后）的药物增加了63%，数量从年个增加到年的个，而这些产品中87%的产品是靶向抗肿瘤药。随着新药不断被开发出来，市场也会被不断拉高，根据globaldata数据，年，全球NSCLC市场将达亿美元。

年全球NSCLC市场（globaldata）

相比美国与欧洲，中国的市场要小很多。首先，中国人收入相对较低，财力有限，无法支撑高昂的治疗费；其次，我国医保不够完善，新上市的抗癌药很难进入医保目录；此外，长期注册批件积压，无有效的绿色通道，新药上市的速度慢，可用产品不多。因为这些问题，中国的NSCLC新药市场一直保持在较低的位置；因为这些问题，很多跨国药企的战略上都没有把中国纳入首要拿下的市场。一面是临床审批速度慢，临床资源紧张，另一面是要以最快的速度把新药推向市场以回笼资金，这种矛盾的结果是早期的临床试验很少在中国进行，中国患者连参加临床试验的机会都极少有。不过这些现状会慢慢地改变，毕竟中国是当今发展最快的国家，也是NSCLC患者最多的国家。根据globaldata数据，年，我国将占有世界16%的市场，达43亿美元。随着市场的扩大，审评制度的改革，未来的几年，中国的NSCLC治疗会发生日新月异的变化。

抗NSCLC药物pipeline总览(红色字体是突破性疗法)[vii]

从突破性疗法，我们看到了美国NSCLC的治疗发生了日新月异的变化，通过突破性疗法，我们透视到中美NSCLC精准治疗的代差。我们再次回到那篇文章中去，文章中提到，中国赴美国治疗的患者，67%的治疗方案都会被改变，这种治疗方案的改变，最终导致了“美国癌症患者5年存活率在60％至70％，而中国癌症患者的5年存活率仅在30％左右。”

过去10年全球获批的新型抗肿瘤药（IMS）

我国拥有全球最多的癌症患者，根据CancerstatisticsinChina，数据，年中国预计有.2万例新发肿瘤病例和.4万例死亡病例，是全球癌症患者最多的国家，也是死亡人数最多的国家。更恐怖的是严峻的癌症背后是落后的治疗，就说NSCLC，与美国花样繁多的靶向新疗法相比，中国主要还是“杀敌一千，自损八百”的传统化疗，即便是有几个EGFR、ALK抑制剂上市，但与美国比起来真是少的可怜。总之，不是每个肿瘤患者都能去美国续命，需要从根本上解决问题。能不能改变“美国癌症患者5年存活率在60％至70％，而中国癌症患者的5年存活率仅在30％左右”的现状，更多需要的是国家政策的关怀。

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