ROS1基因融合是肺腺癌的一个独特的分子
目的
涉及ROS1受体酪氨酸激酶基因的染色体重排最近已在非小细胞肺癌中报道过。本文去探究具有ROS1重排的非小细胞肺癌患者的临床特点及治疗效果。
患者与方法
采用原位杂交（FISH）检测ROS1。筛选例NSCLC，研究ROS1重排状态与临床特征的相关性，OS，ALK重排状态。在体外研究酪氨酸激酶抑制剂crizotinib对ROS1重排细胞的应答。具有ROS1重排的非小细胞肺癌患者对crizotinib临床疗效的应答研究作为扩展的I期队列的一部分。
结果
入组的例患者，FISH检测出18例（1.7％）ROS1重排和31例ALK（2.9％）重排。与ROS1阴性组相比，ROS1重排患者显著年轻，且倾向于从不吸烟者（P0.）。所有ROS1阳性患者的肿瘤均为腺癌，具有高级别的倾向。ROS1阳性和阴性组表现出整体生存期没有差异。用CD74-ROS1转染HCC78ROS1重排的非小细胞肺癌细胞系和细胞均显示对crizotinib敏感。crizotinib治疗的患者表现出肿瘤缩小，几乎接近完全应答。
结论
ROS1重排非小细胞肺癌患者的不同临床特征类似于那些ALK重排非小细胞肺癌患者的临床特征。Crizotinib在ROS1重排的非小细胞肺癌中显示出早期的临床活性证据。
结果
入组人群
这项研究入组例非小细胞肺癌患者，审查全部患者的病历，收集的临床病理特征包括年龄、性别、分期、组织学、OS和吸烟史。OS是从确诊之日起到死亡的日期。患者对crizotinib的应答，采用RECIST1.0进行评价。
ROS1FISH方法的发展及患者筛选
我们发现HCC78细胞系中存在ROS1重排（图1A）。在例患者中有18例ROS1阳性的非小细胞肺癌患者，1.7％的患病率，且ROS1重排与ALK重排是互斥（在其他31例患者中观察到ALK重排）。5例标本伴随出现CD74，1例标本伴随出现SLC34A2，其他8例样本中无伴随出现其他突变（图1C）。
图1FISH检测ROS1重排。（A）具有ROS1重排的肿瘤组织的HE染色图；（B）Sangr测序结果；（C）ROS1重排伴随SLC34A2
Crizotinib抑制ROS1活性及体外细胞生长
化合物TAE（ALK激酶抑制剂）能够有效抑制ROS1重排的非小细胞肺癌系HCC78的生长，我们探究crizotinib（ALK和MET抑制剂）是否也能抑制HCC78的生长。研究数据表明，crizotinib抑制HCC78细胞中度有效（图2A），在ALK重排的H和MGH细胞系，及ALK与ROS1阴性的PC-9细胞系（EGFR突变体）和HCC细胞系（EGFR突变体），及crizotinib耐药的H细胞系中绘制生长抑制曲线。crizotinib对HCC78细胞系ROS1磷酸化的抑制作用是温和的，这表明ROS1可能是crizotinib在这个细胞系中的治疗靶点（图2B）。
图2（A）ROS1重排HCC78细胞系与ROS1阳性细胞系对crizotinib剂量反应的细胞生存曲线；ALK阳性细胞系H和MGH是crizotinib反应阳性对照，PC-9、HCC和crizotinib耐药-H细胞系作为阴性对照；（B）免疫印迹显示用相同浓度crizotinib处理，HCC78细胞系中磷酸-ROS1减少了3倍，与H细胞系中磷酸-ALK的减少几乎相同
Crizotinib在晚期ROS1阳性非小细胞肺癌患者中显示出明显抗肿瘤活性
为了确定ROS1重排是否对ROS1抑制剂敏感，入组一位晚期ROS1阳性的NSCLC患者进入该临床试验。该患者是一名31岁从不吸烟的男性，在年8月确诊为多发性细支气管肺泡癌，年进行基因检测，没有检测出EGFR突变或ALK重排。一线使用厄洛替尼治疗且无应答，症状逐渐恶化，表现为缺氧，再次检测发现为ROS1阳性。年4月20日起，患者每天服用两次mgcrizotinib。1个星期内，症状显著改善。2周后，缺氧情况已经解决。8周后，肺部多病灶几乎完全缓解。在本文发表时（6个月），患者没有复发迹象。Crizotinib对ROS1阳性的NSCLC患者治疗极其敏感。
图3一例ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌患者对crizotinib的应答。在基线和12周crizotinib治疗后胸部CT扫描（A-D）
文献来源：
KristinBrgthon,AlicT.Shaw,tal.ROS1RarrangmntsDfinaUniquMolcularClassofLungCancrs.DOI:10./JCO..35..?byAmricanSocityofClinicalOncology.
赞赏
人赞赏
