肺癌治疗中的免疫治疗现状和未来发展方向
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人类的免疫系统通过各种机制来消除恶性细胞。最重要的调节器之一是适应性免疫系统，通过癌症特异性T淋巴细胞的形成。此外，自然杀伤细胞，巨噬细胞和炎症细胞进入肿瘤微环境，而这些抗原呈递细胞激活T细胞，CD4和CD8细胞形成。这种免疫途径能破坏癌细胞。然而，在癌症中，两个正常的抑制性通路（CTLA-4和PD-1）已经被发现能抑制T细胞反应。
CTLA-4免疫球蛋白是一种由活化的T细胞，抑制早期阶段T细胞反应的正常表达。伊匹单抗，一种抗–CTLA-4的单克隆抗体，是在治疗癌症方面第一个免疫检查点抑制剂。它最近被批准用于完全切除的III期黑色素瘤患者的辅助治疗。由于CTLA-4基因广泛表达，与伊匹单抗联用可显著治疗炎症和自身有关的免疫反应。
控制T细胞免疫反应的第二通路，是PD-1受体及其配体PD-L1和PD-L2。抗原持续暴露后，PD-1会在T细胞中得到表达。它与它的配体PD-L1的相互作用，通常是在如自然杀伤细胞和巨噬细胞的免疫细胞中或癌细胞的表面的表达。这种相互作用导致激酶介导的信号转导通路被抑制，因此，它能够抑制T细胞的激活和响应。PD-1的活化主要在于影响T细胞的免疫应答的后期阶段，从而影响淋巴结和组织微环境效应中的T细胞和细胞毒性T淋巴细胞。PD-1和PD-L1通路的抑制，可以激活肿瘤特异性T淋巴细胞，从而导致长期的抗肿瘤反应。以铂为基础的联合化疗仍然是治疗晚期非小细胞肺癌的主要方法。
贝伐单抗可以用来治疗非鳞状非小细胞肺癌患者。培美曲塞或贝伐单抗往往能持续维持患者的治疗反应和病情稳定。在晚期非小细胞肺癌患者的二线治疗传统上涉及化疗药物的替换，多烯紫杉醇就是一个标准的选择。基于对难治性非小细胞肺癌更有效的治疗方案的需要，而且这类肿瘤往往具有丰富的遗传突变，最新的临床试验为了评价PD-1和PD-L1抑制剂的疗效。FDA已经批准纳武单抗和帕母单抗作为晚期NSCLC患者二线治疗单药。纳武单抗的使用不需要进行PD-1的表达检测，而帕母单抗目前正批准用于治疗PD-L1的表达。
在，我们看到了一个不同的选择和态度的世界，但许多问题从20年前就开始徘徊。我们如何应用我们的科学，医学，肿瘤学的知识？我们如何才能更好地帮助我们的病人和我们的社会？我们如何量化我们所取得的进展？免疫肿瘤学的最新进展为我们治疗患者打开了许多新的大门，但也提出了新的问题，就是如何公平分配稀缺资源和正在上升的肿瘤药物价格。为了回答这些问题，我们将需要在这一领域内进行进一步的研究，这里有几个概念要在不久的将来解决。
我们如何才能最好地确定晚期非小细胞肺癌的最佳患者接受免疫治疗，这是基于临床人口统计学或肿瘤的分子特征吗？是否有合适的生物标志物，如PD-L1的测试，来指导我们哪些人可以通过它获益？我们不能满足于20%范围内的回应率。此外，PD-L1测试不规范。PD-L1在肿瘤和肿瘤环境中的表达可以是异质性的，并且表达水平可能是在不同的原发肿瘤和转移灶之间的。哪些药物是最有效的，即是最具成本效益的，我们又可以最大限度地提高它的价值？我们又如何最好地与我们的病人讨论这些可能性，以帮助他们做出明智的决定？此外，试验是用来评价PD-1或PD-L1抗体在前期或二线联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的作用。我们需要明确免疫检查点的双重抑制的作用，把CTLA-4抗体添加入PD-1或PD-L1抑制剂作为一种新的研究。
相关研究目前都处于进行中，我们调查在早期阶段的非小细胞肺癌的免疫检查点的抑制作用，如在III期疾病手术或放化疗后的辅助设置。免疫治疗能提高晚期疾病的二线治疗结果；它在第一线治疗中的作用就是结合化疗、靶向治疗或其他免疫制剂，并在不久的将来进一步的把早期阶段的疾病更清楚的呈现出来。未来的艰难问题是我们如何给病人提供我们认为他们需要的，并且如何说服持怀疑态度的社会和政府，让他们觉得这钱花得好。作为癌症医生和倡导者，前面的道路是坎坷的，但让我们不要忘记在过去的20年里学到的经验教训：接受现状对于我们的病人来说是不够的。
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