贝伐单抗伊立替康和替莫唑胺对儿童复发髓
过去20年，髓母细胞瘤的治疗取得了显著进步。目前标危组的治疗包括最大程度的安全切除，后续全脑全脊髓放疗和局部照射野的加量，以及长春新碱、铂和亚硝基脲方案化疗。这个治疗方案可以使标危组患者5年无事件生存（EFS）和总生存（OS）率超过80%。遗憾的是，仍有高达20%的患者需要经历肿瘤进展或复发，而且没有治愈的治疗方法存在。针对复发没有标准的治疗方式。挽救治疗措施包括再切除，再放疗，高剂量化疗及自体干细胞解救和生物靶向佐剂治疗，如血管生成抑制剂。Emory大学医学院肿瘤和血液疾病中心的DollyAguilera等对-年间9名采用贝伐单抗，伊立替康，±替莫唑胺进行挽救治疗的复发髓母细胞瘤进行了回顾性分析，评价该治疗方案的反应和毒性，结果发表于年4月的《Child，sNervousSystem》上。
9名患者之前的治疗方案包括COG标危髓母细胞瘤方案ACNS（3名患者），高危髓母细胞瘤方案ACNS（1名患者），CCG-（2名患者），婴幼儿髓母细胞瘤方案ACNS（2名患者），和CCG-A（1名患者）。9名患者中8名先前接受过全脑全脊髓放疗，1名接受高剂量化疗和自体干细胞解救。6名患者接受过1次复发治疗，1名患者接受过2次复发治疗，2名患者接受过3次复发治疗。先前复发的治疗措施包括高剂量化疗（1名患者），四种药物小剂量方案（2名患者），顺维甲酸使用1年（2名患者），和/或异环磷酰胺，卡铂和依托泊苷联合化疗（1名患者）和全脑全脊髓放疗（1名患者）。5名患者接受贝伐单抗，伊立替康，和替莫唑胺如下方案治疗：每2周10mg/Kg贝伐单抗和-mg/m2伊立替康静脉注射，起始口服替莫唑胺-mg/m2/day（中位剂量mg/m2），每月连续5天。2名患者接受每两周10mg/Kg贝伐单抗和-mg/m2伊立替康静脉注射。由于之前骨髓抑制恢复延迟，所以，对这两位之前接受过重度治疗的患者，提供者优先选择不接受替莫唑胺治疗。另外2名患者接受15mg/Kg贝伐单抗静脉注射，90mg/m2伊立替康口服连续5天，mg/m2/day替莫唑胺5天，1.5mg/m2长春新碱静脉注射，每21天为一个周期（表2）。
Pt：患者数目，Prev：之前，Rx：治疗，M：男性，F：女性，qMo：每个月，IV：静脉注射，PO：口服，LCA：大细胞/间变型，Desmo：促结缔组织增生，BI：贝伐单抗+伊立替康，BIT：BI+替莫唑胺，BITV：BIT+长春新碱，BV：贝伐单抗，IRI：伊立替康，TMZ：替莫唑胺，CSI：全脑全脊髓放疗，ICE：异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷。a存活伴疾病进展，b存活且无进展。
结果显示：初始治疗后3月，6名患者部分缓解，肿瘤客观反应率67%，3名患者疾病稳定，没有观察到完全缓解。特别指出，3个月的治疗中，没有1例患者疾病进展。到6个月，总的客观反应率（CR+PR）为55%，包括3名患者完全缓解（33%）和2名患者持续部分缓解（22%），1名患者疾病稳定（11%），3名患者发生疾病进展（33%）。初始治疗后中位PFS为11个月（95%置信区间（CI），4-18个月）。采用贝伐单抗，伊立替康，±替莫唑胺治疗患者的中位OS为13个月（95%CI，6-无估计结果）。9名复发髓母细胞瘤中7名最终发生了疾病进展。肿瘤进展后，由于家人更倾向于症状减轻和控制，7名患者中6名停止治疗。目前，依然有3名患者存活。2名无进展分别为15和55个月（表3）。多因素分析无法鉴定出一个显著变量作为贝伐单抗，伊立替康，±替莫唑胺治疗反应的预测指标，例如年龄，或者之前接受治疗的次数。
9名接受贝伐单抗，伊立替康，±替莫唑胺治疗的患者中7名能够很好耐受，主观上拥有一个很好的生活质量，包括可以规律的去上学和参与同龄人间的社交活动。毒性反应包括3名患者伴3级的中性粒细胞减少症，2名伴有3级的血小板减少症，1名伴有3级的AST和ALT升高，1名患者伴有3级腹泻，2名患者伴有2级腹泻。没有观察到任何部位的颅内出血或血栓栓塞。BI：贝伐单抗+伊立替康；BIT：BI+替莫唑胺；BITV：BIT+长春新碱；N/A：未获得；AWD：带病生存；CR：完全缓解；PD：疾病进展；PF：无进展；PR：部分缓解；SD：疾病稳定。*挽救治疗后18个月进展，但是仍然带病生存18个月。
图1：四名髓母细胞瘤患者复发和反应时的MRI影像。
该研究结果提示抗血管生成，复制抑制剂和烷化剂联合治疗具有重要作用，尤其在多发的复发脑肿瘤中。但是仍有许多问题有待解答，如维持一个持续反应需要治疗的长度是多长，以及这个治疗方案的潜在的长期副作用有多大。还有别的治疗例如自体干细胞移植后高剂量化疗后采用贝伐单抗，伊立替康±替莫唑胺治疗，能否改善反应或达到完全缓解，依然无证可查。回答这些问题的部分难度缘于对髓母细胞瘤进展或复发潜在的生物学机制不明了，还有就是缺乏其他可持续的挽救治疗方案。但是，该回顾性分析的结果还是令人鼓舞的，期待在更大宗人群中开展的前瞻性临床试验去回答贝伐单抗，伊立替康±替莫唑胺治疗复发髓母细胞瘤有效性和安全性的问题。
（医院胶质瘤中心冯富强编译，王樑教授审校）
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