非小细胞肺癌
进展期的非小细胞肺癌的
个体化的、基因导向治疗
Personalized,genotype-directedtherapyforadvancednon-smallcelllungcancer
非小细胞肺癌的所有生物标记中最具特点的就是表皮生长因子受体（EGFR）突变和ALK（间变淋巴瘤激酶）易位。ALK易位见于4%的非小细胞腺癌患者中，更常见于非吸烟者和年轻人。厄洛替尼（erlotinib，特罗凯）,吉非替尼（gefitinib，易瑞沙）和阿法替尼afatinib通常能显著延长无进展生存期。
在美国EGFR酪氨酸激酶突变见于15%的非小细胞腺癌患者中，且更常见于非吸烟人群，而在亚洲病人当中，EGFR突变更高，接近62%。克唑替尼（crizotinib），色瑞替尼ceritinib通常能显著延长无进展生存期。
当患者未能参加靶向药物临床试验时，以下的无标签的适应症可以一试。
●具有ROS1重排的患者，我们建议使用克唑替尼（crizotinib）而不是以铂为基础的化疗(Grade1B)。那些已经接受过化疗的患者，我们建议给以克唑替尼而不是二线化疗(Grade1A)。
●具有HER2外显子20插入突变的患者我们建议使用二线的靶向治疗，例如阿法替尼（afatinib）单药治疗或曲妥珠单抗（trastuzumab）联合单药化疗（长春瑞滨vinorelbine或多西紫杉醇docetaxel）而不是单药化疗(Grade2C)。
HER-2（又名ErbB2）和EGFR一样，也是ErbB受体家族四大成员之一。HER-2是一个增殖驱动，它在非小细胞肺癌中的异常表现为扩增、过表达和突变。在非小细胞肺癌中，HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6~35%，HER-2突变占1~2%。大部分出现HER-2基因突变的非小细胞肺癌患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。
●BRAF基因能编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF家族的一员。BRAF能通过磷酸化MEK和激活下游的ERK信号通路从而介导肿瘤发生。只有1~3%的非小细胞肺癌会出现BRAF基因突变，这其中有50%是BRAFVE位点突变。BRAF基因突变更容易出现腺癌中，而BRAFVE在女性和不吸烟的患者中更常见。
具有BRAFV突变的患者，我们建议使用BRAF抑制剂（达拉非尼dabrafenib或威罗菲尼vemurafenib），并考虑联合丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路抑制（达拉非尼+曲美替尼trametinib）而不是将单药化疗作为二线治疗(Grade2C)。如同黑色素瘤病人，联合治疗可能更加持久以及更加能耐受。
●具有MET外显子14遗漏（skipping）突变的患者我们建议给以MET抑制剂（克唑替尼或卡博替尼cabozantinib）而不是使用单药化疗作为二线治疗(Grade2C)。
MET是一种酪氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关；酪氨酸激酶的过度激活，导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮-间充质转化（EMT）等。大约7%的非小细胞肺癌患者可出现MET的过表达。
克唑替尼为ALK和c-MET的双重酪氨酸激酶抑制剂，也是首个被批准应用的c-MET抑制剂，其抗癌疗效好，且耐受性良好。卡博替尼是一种多激酶抑制剂，通过抑制c-MET、VEGFR、酪氨酸激酶受体（KIT）、RET、ROS1等激酶活性，抑制肿瘤血管生成，促进肿瘤细胞凋亡，减少转移风险。
●RET是一种原癌基因，其编码产物为酪氨酸激酶受体，受体与配体结合后引起自身磷酸化，激活下游信号通路。RET基因能与多种基因发生融合，形成融合基因，逃脱细胞正常的调控机制，促进肿瘤发生。研究显示，RET基因突变可引发多发性内分泌腺瘤和甲状腺髓样癌。约1~2%的非小细胞肺癌患者中可检测到RET融合基因。
具有RET重排的患者，我们建议使用RET抑制剂卡博替尼或凡德他尼（vandetanib）而不是单药化疗作为二线治疗(Grade2C)。
非小细胞肺癌的靶向治疗药物
TargetedTherapyDrugsforNon-SmallCellLungCancer
研究者已经知道了那些帮助非小细胞肺癌生长的变化，并研制了新的药物来特定性的瞄准这些变化。
瞄准肿瘤血管生长（angiogenesis）的药物
贝伐单抗（Bevacizumab，阿瓦斯汀Avastin）通常用来治疗进展性的非小细胞肺癌。这是一种人造的单克隆抗体，靶点是血管内皮生长因子（VEGF）。此药通常和化疗一起使用，一旦发现有效果，则单用此药，直到肿瘤又开始生长。
雷莫芦单抗（Ramucirumab，Cyramza）也被用来治疗进展期的非小细胞肺癌。此类药物能停止新的血管形成，常常在在另一种治疗方法失效的情况下使用，常和化疗进行联合。
常见的不良反应包括：高血压、疲乏、出血、白细胞降低、头痛、口腔溃疡、食欲降低、腹泻。罕见但严重的副反应包括血栓、严重出血、胃肠道穿孔后严重感染。
因为有出血的风险，这些药物通常不用在咯血的病人以及服用血液稀释剂（阿司匹林）的患者。鳞癌患者肺部严重出血的风险极大，所以大部分指南并不推荐将贝伐单抗用于鳞癌患者。
瞄准具有EGFR改变的细胞
表皮生长因子受体（EGFR）是细胞表面的一个蛋白质。它常常帮助细胞生长和分裂。一些非小细胞肺癌具有非常多的EGFR，这使得此类肺癌生长极快。EGFR抑制剂能阻断来自于EGFR的告诉细胞生长的信号。
EGFR抑制剂用于具有EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者。
厄洛替尼（erlotinib，特罗凯）
阿法替尼Afatinib(Gilotrif)
吉非替尼（gefitinib，易瑞沙）
这些药物可以单用作为进展期的具有特定EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者的首次治疗。此类病人常见为女性，且无吸烟史。厄洛替尼也被用于没有这些突变的且化疗不再起作用的患者。所有这些药物均为口服制剂。
EGFR抑制剂还能瞄准具有TM突变的细胞。
EGFR抑制剂常常能缩小肿瘤几个月或更常时间。就大部分病人而言，这些药物最终将停止作用。通常因为肿瘤细胞在EGFR基因里有形成了另外的突变。其中的一个突变就是TM。但是有些新的EGFR抑制剂同样能够对TM突变起作用，此类药物包括奥斯替尼（osimertinib，AZD，Tagrisso）。
当EGFR抑制剂不能起作用的时候，医师现在常常会做另一次活检来判断病人的肿瘤是否形成了TM突变。
EGFR抑制剂用作鳞癌的治疗
耐昔妥珠单抗（Necitumumab，Portrazza）属于人造的单克隆抗体，靶点为EGFR，可以和化疗一起作为一线进展期鳞癌而使用，可以静脉使用。
EGFR抑制剂的副作用如下：
皮肤异常（脸部和胸部的痤疮样皮疹，部分病人还会有皮肤感染）、腹泻、口腔溃疡、食欲减退。
这些药物可能发生更为严重的副反应，例如耐昔妥珠单抗可能会使得血清电解质发生改变，从而引起致命性的心律时长心率减慢。
瞄准为ALK基因变化的药物
5%的非小细胞肺癌具有ALK基因重排。这种变化常见于非吸烟的腺癌患者。ALK基因重排导致了异常的ALK蛋白，后者能促进细胞生长和转移，瞄准ALK蛋白的药物包括：
克唑替尼Crizotinib(Xalkori)
色瑞替尼Ceritinib(Zykadia)
艾乐替尼Alectinib(Alecensa)
这些药物常能缩小具有ALK基因改变的肺癌体积，尽管它们能在化疗药物不起作用后仍然能提供帮助，它们常常代替化疗用于具有ALK基因重排的肿瘤。
这些药物对那些具有ROS1基因变化的肿瘤也有治疗作用。
此类药物均为口服制剂。
常见的副反应包括:恶心呕吐，腹泻，便秘，乏力，视力改变，更为严重的副反应还包括白细胞计数降低，肺炎，肝损伤和心律失常。
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