JCO论著非小细胞肺癌淋巴结清扫总数
JCO论著：非小细胞肺癌淋巴结清扫总数？很重要，但有争议
淋巴结清扫总数的临床意义已在多个实体肿瘤中得到证实并写入指南。在非小细胞肺癌的手术治疗中，虽然也强调彻底的淋巴结清扫的重要性，但往往强调了淋巴结站数而忽略了淋巴结个数本身。最近，广州医院发起的多中心回顾性临床研究，基于庞大的数据库，分析了淋巴结个数在非小细胞肺癌治疗中的意义，相关研究已发表于临床肿瘤学杂志《JournalofClinicalOncology》上。
一、前期准备
为了评价手术淋巴结清扫在清扫总量方面的临床意义，作者将纳入人群限定在适合施行手术的I-IIIA期的非小细胞肺癌患者。
在入组数据方面，分为国际数据与国内数据。国际数据方面，纳入国际常用的SEER-年的数据库；国内数据方面，则纳入广州医院、医院、医院、医院、医院、医院、中山大学肿瘤防治中心等七家重要中心的数据进行研究。
在研究设计方面，分为研究集与验证集。其中，以38,例SEER-数据库以及5,例中国多中心数据为初步研究，以评价淋巴结清扫个数（examinedlymphnodecount,ELN）与分期偏倚、长期生存的关系；再以SEER数据库以及广州医院-年数据库进行为验证集对如前所得结论进行验证。
二、分析方法
本研究采用的分析方法确实对大部分临床医生都有些“超纲”。但就其核心，主要包括曲线拟合和切点评判两大方面。通俗说来，就是用一种统计方法，将庞杂分布的数据拟合出能反映其分布规律的曲线，而后在从曲线波动规律中找到最适合的那个切点（个人意见，如果谬误，敬请指正）。
因此，该研究可以视为连续型变量离散化的一个良好的应用范本，其相关方法解读将在袁老师后续的《连续型变量离散化》系列文中进行报道。
三、结果解析
1.国内外淋巴结清扫个数分布比较
在该研究中，作者绘制了国内外的淋巴结清扫个数分布图。分析发现，在国内人群，中位清扫总数15，四分位间距10-22；在SEER人群中，中位清扫总数7，四分位间距4-12。尽管不同数据库的比较存在偏倚，但至少能说明国内的肺外科手术技巧完全可以引领国际（如下图）。
2.淋巴结清扫总量与分期偏倚的关系
研究发现，在校正病理、T分期、肿瘤部位以及手术类型以后，随着ELN的增多，N分期增高的比例也越大（SEER，OR1.；China，OR1.）。
在阳性淋巴结总数方面，ELN增多也与较多的阳性淋巴结总数有关（线性回归，R2=0.,P0.）,尤其在淋巴结阳性的人群中更是如此（线性回归，R2=0.,P0.）。
3.淋巴结清扫总理与预后的关系
在校正其他预后因素（性别、年龄、病理、T以及手术类型）后，随着ELN的增加，出现更好预后的可能性越大。
——N0人群（SEER，HR0.，95%CI，0.-0.；China，HR0.，95%CI，0.-0.）
——N1/N2人群（SEER，HR0.，95%CI，0.-0.；China，HR0.，95%CI，0.-0.）
4.淋巴结清扫总量的临床意义以及其与组织病理学的关系
传统观点认为，不同的组织病理学类型往往表现出迥然不同的生物学行为，基于此观点，作者将ELN的临床意义基于组织病理学进行分层分析。结果显示，不论在何种病理类型中，ELN增多都能带来更少的分期偏倚以及更好的预后。
5.N0患者中淋巴结清扫界点的判断
作者将切点判断集中在N0患者，我个人考虑可能基于以下几点考虑：aN0患者出现分期偏倚可能性最大；bN0患者的分期不当往往与治疗不当相关（比如该化疗的未化疗）；cN0患者多早期，在这部分病例中，清扫的争议也最明显。
在切点选取方面，作者分别以分期偏倚、预后、遗漏阳性淋巴结个数以及平均阳性淋巴结个数为标准进行。其中，分期偏倚、预后、遗漏阳性淋巴结个数在N0患者中进行，而平均阳性淋巴结个数则在总体人群中进行，以此四大标准反复检验切点的合理性与准确性。
a基于N0患者分期偏倚标准的切点获取
分析显示，将16枚淋巴结作为切点，可以有效区分不同群体分期偏倚的发生风险。
b基于N0患者预后标准的切点获取
分析显示，将16枚淋巴结作为切点，可以有效区分不同群体的死亡风险。
c基于N0患者遗漏阳性淋巴结标准的切点获取
分析显示，将12枚淋巴结作为切点，可以有效区分不同群体的遗漏阳性淋巴结的风险。
d基于总体患者的平均阳性淋巴结个数标准的切点获取
分析显示，将18枚淋巴结作为切点，可以有效区分不同群体的平均阳性淋巴结个数。
既然生存是首要研究目标，基于生存获得的切点与分期偏倚所得切点一致（均为16枚），而且这个切点也波动12-18枚这个范围内。因此作者将16枚淋巴结视为最佳分界点。
6.N0患者中淋巴结清扫界点的分析及验证
在研究集（SEER-国内多中心），作者将16枚淋巴结对所有淋巴结阴性的患者进行预后分析。结果发现，淋巴结清扫不足16枚患者预后显著更差。
在验证集（SEER广医一附院-），作者将16枚淋巴结对所有淋巴结阴性的患者进行预后分析。
发现，SEER中淋巴结清扫不足16枚患者预后显著更差。
而在广医单中心数据库中，则表现为无明显差异的无疾病生存期差异（HR,0.,95%CI，0.-1.，p=0.）。
四、结果评价
对于一个这么重要的、可能影响到指南的分析，郑医生不敢妄加评议。好在，在最新一期《JournalofThoracicDisease》中刊登了专门针对此研究的一篇社论。郑医生猜想，既然JTD为广医一附院主办，那么能在JTD上刊登的针对该研究的社论应该是通过何建行院长的审慎评估，从一定程度上可以反应该研究的成果与不足的。
社论指出，该研究基于庞大的样本量，以较为审慎的统计学方法，从多方面探讨淋巴结清扫总量与非小细胞肺癌分期偏倚、预后的关系，并进一步指出，该联系独立于人种（SEER多为高加索人种）、病理之外，具有重要的临床意义。
但是，其亦具有一定的不足之处。首先，该研究是一个回顾性研究，不可避免具有回顾性研究的固有偏倚。且不说不同中心之间的不同治疗手段会对预后评估造成巨大影响。就淋巴结转移状态与淋巴结清扫总量的判断本身，很大程度上有赖于术者以及病理科医师。尽管完好的切除淋巴结将会使得淋巴结总量十分明确，但这需要高超的手术技巧的支持。此外，在西方国家，术前纵隔镜检查的普及将会大大增加N2淋巴结碎片的几率。因此在现实世界中，碎片淋巴结的存在将无可避免地模糊淋巴结清扫总量，并进一步对本研究的结果造成影响。
而其他治疗相关因素的缺乏，比如基因分型及由此引发的靶向治疗、化疗方案以及放疗计划等重要信息的缺乏，也将会对结果分析造成较大的影响。
在结论方面，作者指出淋巴结清扫总量与非小细胞肺癌分期相关也有失偏驳。因为已经有研究指出，在部分淋巴结阴性的I-II期非小细胞肺癌患者中，纵隔淋巴结取样可以实现和纵隔淋巴结清扫相似的远期生存。因此16枚淋巴结的最低清扫数可能并不适用于此部分人群。
但是，作者指出，尽管该研究存在一定程度的不足，其分析所得最佳切点也不一定完全妥当，但是它发现了一个十分重要的现象，即随着淋巴结清扫总量的增多，淋巴结阴性的NSCLC患者的预后将得到改善。而在目前这个尚无有效方法诊断微转移的劣势情况下，清扫更多的淋巴结，应该可以被认为是最重要的针对微转移的补救治疗手段。
参考文献：
1.LiangW,HeJ,ShenY,etal.ImpactofExaminedLymphNodeCountonPreciseStagingandLong-TermSurvivalofResectedNon-Small-CellLungCancer:APopulationStudyoftheUSSEERDatabaseandaChineseMulti-InstitutionalRegistry.JClinOncol:JCO675140.
2.LiuR,ChenJandXuS.Examinedlymphnodecountinnon-small-celllungcancer:willitbeadecisionmakingapproachintreatmentofNSCLC?JThoracDis;9:E-E2.
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