必读小细胞肺癌二线治疗进展
杨洪娟谢丛华
国际肿瘤学杂志,,44(04):-.
肺癌是全球发病率和死亡率最高的肿瘤之一，其中小细胞肺癌(smallcelllungcancer，SCLC)约占15%[1]。SCLC具有生长迅速、侵袭性强、容易远处转移等生物学特性，与吸烟密切相关[2]。SCLC对一线化疗药物敏感，但大多数患者在一线治疗后1年内出现复发或转移。通常将一线治疗无效或一线治疗结束后3个月内的复发称为难治性复发；而将一线治疗结束3个月以后的复发称为敏感复发。SCLC二线治疗的疗效和预后主要与患者对一线治疗的反应及从一线治疗到疾病复发的时间有关。SCLC二线治疗研究进展相对缓慢，可供选择的药物较少。近年来随着分子生物学的发展，靶向治疗和免疫治疗可能为SCLC带来了新的希望。现对SCLC二线治疗的研究进展作一综述。
1 二线化疗药物
1.1 拓扑替康
拓扑替康是目前唯一被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于SCLC的二线标准治疗药物。拓扑替康为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，其与拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合物结合，阻碍断裂DNA单链的重新连接，从而达到抗肿瘤效果。Hartwell等[3]系统评价了拓扑替康在复发SCLC的临床疗效，共纳入5项随机对照临床试验，其中拓扑替康联合最佳支持治疗较单纯最佳支持治疗的中位总生存期(OS)明显延长(25.9周∶13.9周，P＝0.01)，同时拓扑替康治疗可使患者的生命质量明显改善。拓扑替康与传统CAV方案(环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱)相比，中位OS和中位疾病进展期(timetoprogression，TTP)差异均无统计学意义。对拓扑替康静脉注射与口服两种用药方式进行比较发现，临床疗效和药物不良反应相似，差异无统计学意义。总之，拓扑替康二线治疗SCLC能够临床获益，且不良反应可耐受。有学者对拓扑替康联合其他药物治疗复发SCLC也进行了相关研究，但尚未见明显的临床获益[4,5]。
1.2 氨柔比星
氨柔比星是一种新的蒽环类抗生素，通过抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性抑制肿瘤细胞增殖。一项在欧美国家开展的氨柔比星治疗难治复发SCLC的Ⅱ期临床研究表明，氨柔比星对难治复发SCLC具有良好的疗效，共入组75例患者，其中1例完全缓解(1.3%)、15例部分缓解(20.0%)，中位无进展生存期(PFS)和OS分别为3.2个月和6.0个月。最常见3～4级不良反应为中性粒细胞减少(67.0%)、血小板减少(41.0%)和贫血(30.0%)[6]。最近一项纳入例难治或敏感复发SCLC患者的Ⅲ期临床试验结果表明，与复发SCLC标准二线治疗药物拓扑替康相比，氨柔比星未能改善患者的OS(7.5个月∶7.8个月，P＝0.)，但客观缓解率和PFS明显提高(31.1%∶16.9%，P0.；4.1个月∶3.5个月，P＝0.)。亚组分析显示氨柔比星可延长难治耐药SCLC的生存时间(6.2个月∶5.7个月，P＝0.)[7]。因此，氨柔比星治疗复发SCLC可能较拓扑替康疗效好，并且其药物不良反应可控，不失为难治性复发SCLC的治疗选择之一。
1.3 伊立替康
作为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，伊立替康主要通过其活性代谢产物SN-38发挥抗肿瘤作用。Sevinc等[8]的研究纳入46例复发SCLC患者，结果显示单药伊立替康治疗复发SCLC的中位TTP为11.30周，中位OS为13.30个月，其中伴有脑转移的复发SCLC生存获益更明显[8]。赵明利等[9]对伊立替康二线治疗SCLC也进行了相关研究，其中一项比较单药伊立替康和拓扑替康治疗复发SCLC疗效的临床研究发现，两组的TTP和OS差异无统计学意义，两药不良反应虽不完全相同，但患者均可耐受。伊立替康联合铂类方案二线治疗SCLC也有研究，但是单药和两药联合哪种疗效更好，需要未来进一步研究。
1.4 贝洛替康
贝洛替康是一种新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。针对亚洲患者进行的一项Ⅱ期临床研究中，贝洛替康单药用于伊立替康联合铂类方案治疗后敏感复发的SCLC患者，结果显示客观缓解率为22%，中位TTP为4.7个月，中位OS达13.1个月，最常见的不良反应为3～4度中性粒细胞减少(93%)和血小板减少(48%)，有1例死于治疗相关性肺炎[10]。Kim等[11]的研究显示，单药贝洛替康治疗复发SCLC的客观缓解率为14%，中位PFS为1.6个月，中位OS为4.5个月，证明贝洛替康对复发SCLC二线治疗有一定疗效。
1.5 多药联合化疗
最近报道的一项多中心、开放、随机Ⅲ期临床试验(JCOG)比较了依托泊苷＋伊立替康＋顺铂三药联合化疗与拓扑替康单药在敏感复发SCLC中的疗效及安全性比较。研究发现，三药联合化疗组OS与PFS均优于单药拓扑替康组(18.2个月∶12.5个月，P＝0.；5.7个月∶3.6个月，P＝0.0)。客观缓解率在三药联合化疗组明显提高(84%∶27%)。三药联合化疗组和拓扑替康单药组最常见的3～4级不良反应为中性粒细胞减少(83%∶86%)、贫血(84%∶28%)、白细胞减少(80%∶51%)。中性粒细胞减少性发热(31%∶7%)和血小板减少(41%∶28%)在三药联合化疗组更常见。三药联合化疗组严重不良事件发生率为10%(9例)，而在单药拓扑替康组为4%(4例)。该研究首次证实依托泊苷＋伊立替康＋顺铂三药联合化疗在敏感复发的SCLC患者中较单药拓扑替康生存获益更明显，有可能成为SCLC患者亚群的二线标准治疗方案。但该研究的不足之处在于未观察患者的生命质量，因此未来需观察三药联合对患者生命质量的影响[12]。
2 靶向药物
2.1 贝伐珠单抗
贝伐珠单抗是一个重组的人源化IgG1单克隆抗体，与血管内皮生长因子结合，阻碍其与受体在内皮细胞表面的相互作用。希腊肿瘤研究小组开展的一项Ⅱ期临床试验评估紫杉醇联合贝伐珠单抗针对敏感复发的SCLC的治疗疗效，共入组34例敏感复发的SCLC患者，中位PFS为14.7周，中位OS为30周，客观缓解率为18.1%，无严重不良反应，但与单药拓扑替康相比未带来明显的生存获益[13]。随后该研究小组进一步探讨了紫杉醇联合贝伐珠单抗治疗难治复发的SCLC患者，客观缓解率为36.7%，其中1例患者达到完全缓解(1/30)，中位PFS为2.7个月，中位OS为6.3个月。该研究显示紫杉醇联合贝伐珠单抗可以作为不能耐受细胞毒反应的难治性复发SCLC患者的治疗方案之一[14]。年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报道了一项口服拓扑替康联合贝伐珠单抗的多中心单臂试验，共入组50例复发SCLC患者，中位PFS和OS分别为17.4周和31.6周，客观缓解率为10%，58%患者出现3～4级不良反应，5例患者出现非疾病相关死亡，大部分患者因进展或不能耐受不良反应而终止治疗[15]。基于以上研究，贝伐珠单抗单药或联合方案对复发SCLC的疗效有待进一步验证。
2.2 舒尼替尼
舒尼替尼是一种口服的多种受体酪氨酸激酶抑制剂。有研究表明一线接受EP方案(依托泊苷＋顺铂)化疗后的SCLC患者，口服舒尼替尼维持治疗与安慰剂相比，中位PFS和OS均延长(3.7个月∶2.1个月，P＝0.02；9.0个月∶6.9个月，P＝0.16)[16]。舒尼替尼在SCLC二线治疗的研究相对较少，一项针对复发SCLC的Ⅱ期临床研究显示，24例患者接受舒尼替尼治疗后中位PFS和OS分别为1.4个月和5.6个月，而63%的患者出现3～4级血小板减少，29%的患者出现中性粒细胞减少。该研究表明舒尼替尼作为复发SCLC患者二线治疗并不能带来临床获益[17]。
3 抗凋亡蛋白抑制剂
靶向凋亡信号通路的治疗在SCLC的前期临床和临床研究中均有探索，抗凋亡蛋白Bcl-2在SCLC中高表达且与预后差相关。不同的Bcl-2家族抑制剂，包括反义寡核苷酸、Navitoclax(ABT-)在临床研究中未见明显获益。一项Ⅱ期临床研究纳入了39例进展的SCLC，单药口服Navitoclax后仅有1例(2.6%)患者达到了客观缓解，9例(23.1%)患者病情稳定，16例(41.0%)病情进展。生存分析显示，中位PFS为1.5个月，中位OS为3.2个月，疗效甚微。但该研究发现血浆蛋白标志物与治疗疗效密切相关，因此未来临床试验应寻找具有预测疗效的特异性标志物，从而指导临床用药[18]。
4 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂
随着对SCLC基因组学和蛋白质组学的了解，发现SCLC患者中DNA修复蛋白聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1[poly(ADP-ribose)polymerase1，PARP1]表达水平升高，提示其可能在SCLC的疾病发展中具有重要作用。在临床前期模型中发现PARP1活性缺失导致DNA断链累积，从而增强放化疗的敏感性。目前关于PARP1抑制剂(如维利帕尼、Talazoparib)治疗SCLC的Ⅱ期临床试验正在进行中。年ASCO大会上公布了一项Ⅰ期临床试验结果，该研究纳入了15例既往接受过治疗的广泛期SCLC，其中2例达到了客观缓解，6例患者临床获益，中位PFS为7.4周。该研究显示Talazoparib(BMN-)在晚期SCLC患者中二线治疗有一定的抗肿瘤活性，但该研究样本量小，还需进一步临床验证[19]。
5 抗体药物耦联物
大量靶向肿瘤细胞表面抗原的抗体为有效的抗肿瘤治疗带来新的机遇。Delta样蛋白3(DLL3)在超过80%的SCLC患者肿瘤组织中高表达，但在正常组织中几乎表达正常[20]。年ASCO大会上公布了一项关于靶向DLL3的抗体药物耦联物rovalpituzu-mabtesirine(Rova-T)Ⅰ期临床研究的数据。Rova-T是将DLL3抗体和具有损伤DNA作用的癌细胞杀伤药物Pyrrolobenzodiazepinedimer进行共价结合获得的。该研究共纳入74例复发SCLC患者，在可评估患者中25%(15/61)获得完全缓解或部分缓解，72%(44/61)至少达到疾病稳定。在可获得肿瘤组织标本的可评价病例中，≥50%的患者表达DLL3，其中55%的患者(12/22)达到部分缓解或完全缓解，20例达到临床获益，中位OS为8个月。该药物最常见的3～4级不良反应为浆膜腔积液(14%)、血小板减少(12%)及皮肤反应(8%)。该研究结果为SCLC高特异性靶向治疗带来了希望，Rova-T可能成为第1个SCLC领域的靶向药物[21]。目前Ⅱ期临床研究已经开始，其结果值得期待。
6 免疫治疗
近年来随着对肿瘤免疫防御与逃避机制的了解和研究，肿瘤免疫治疗已经成为肿瘤治疗的研究热点。免疫治疗不但可以提高免疫系统识别和排除肿瘤细胞的能力，且对正常组织影响轻微。目前细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4、程序性死亡因子-1相应的单克隆抗体如易普利单抗、纳武单抗在黑色素瘤和非SCLC等治疗中取得了较好的疗效。年ASCO年会上报道了一项帕姆单抗在复发SCLC患者中的安全性和有效性的研究，截至数据分析时，共入组17例患者，1例未接受帕姆单抗治疗，剩余16例患者中，4例(25%)肿瘤明显缩小，1例(7%)疾病稳定，6例(37%)病情进展。该研究显示帕姆单抗耐受性良好，对程序性死亡因子配体1(＋)的患者有一定的抗肿瘤活性[22]。目前试验正在进行中，期待后期研究结果。另一项纳武单抗单药和纳武单抗联合易普利单抗治疗复发SCLC的多中心、开放性Ⅰ-Ⅱ期临床研究中期分析显示，纳武单抗单药和纳武单抗与易普利单抗两药联合在复发SCLC中有一定的抗肿瘤活性，且缓解时间较长，药物不良反应可控[23]。基于该研究的良好结果，目前关于纳武单抗作为SCLC二线治疗的Ⅲ期有效性的临床试验正在进行中。
7 结语
综上，SCLC是一种多因素共同作用导致的肿瘤，发病机制复杂。SCLC虽然初始放化疗敏感，但极易进展或复发，因此二线治疗乃至三线治疗显得尤为重要。近年来关于SCLC化疗、靶向治疗及免疫治疗的研究很多，但进展缓慢。靶向DLL3的抗体药物耦联物Rova-T初步研究显示出了良好的抗肿瘤活性，是目前靶向治疗领域中的重大突破，为SCLC的靶向治疗带来了新的希望。
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