探究聚集在住宅中的氡气对从未吸烟肺癌患者

目的

探究影响从未吸烟的肺癌患者EGFR突变状态和ALK重排突变状态发生改变的原因；评估住宅中氡气暴露是否可能导致从未吸烟者EGFR基因突变或ALK重排基因突变状态的改变。

摘要

我们在氡气易发地区（加利西亚，西班牙）设计了一项多中心临床对照研究，入组只患有肺癌的患者。获得了住宅氡测量值和所有参与者的临床信息。我们对比有EGFR突变或ALK重排的肺癌患者与无突变的患者住宅氡的中位测量值。入组包括例患者，其中中位年龄为70岁，19.5％为男性，42%和15％的患者分别是EGFR和ALK阳性。最常见的EGFR突变是外显子19缺失和外显子21（LR）点突变。ALK阳性患者比ALK阴性患者年轻10岁。与外显子21（LR）点突变（和Bq·m-3;p=0.）的患者相比，外显子19缺失的患者的家庭氡水平高两倍。EGFR突变与野生型相比，住宅中氡水平没有差异。ALK阳性患者（n=12）与ALK阴性患者相比，本质上具有两倍浓度的住宅氡水平的差异（分别为和Bq·m-3）。因此住宅氡可能在不吸烟者的肺癌分子特征中发挥作用，尽管需要更大样本量的研究来支持这一假设。

背景

肺癌是一个重要的公共卫生问题。烟草消费是肺癌主要的危险因素，每年的肺癌生存率只有13％，尽管女性比男性更好。年，肺癌死亡率首次成为发达国家妇女癌症死亡的首要原因。在从未吸烟者中，肺癌的流行病学的起因未知，但是一些风险因素已经明确定义，包括暴露于环境烟草烟雾（ETS）或在某些职业中工作。住宅氡在肺癌的起源中起着重要作用，尽管最近研究住宅氡作为肺癌的第一危险因素。不同的荟萃分析和研究显示氡暴露与肺癌风险之间的剂量相关。最近的研究数据表明，肺癌的分子特征会因为致癌物暴露历史而不同，因此从未吸烟者的肺癌发生通过不同的生物学途径例如，一些驱动基因的改变包括EGFR和ALK的改变。氡是一种天然存在的气体，作为地壳中铀的衰变产物，它倾向于在室内聚集，主要在住宅和工作场所。Radon最稳定的同位素，Rn，半衰期为3.8天，当衰变为元素时释放高能α辐射。由于这个半衰期，Rn本身产生很小的辐射危险。然而其产物释放α辐射，α辐射在非常短的线性轨道中释放大量的能量。众所周知，α粒子与细胞（包括肺上皮细胞）的相互作用可能诱导大规模的分子变化，主要是DNA双链断裂，易位和基因缺失。正是这种类型的DNA损伤被认为最终增强了肺癌与氡的相关风险。虽然氡在肺癌p53基因突变的起源中的作用已经报道，但是实际中没有观察到。

材料与方法

为了验证我们的假设，我们研究了西班牙一个高度暴露于氡的地区肺癌患者的EGFR和ALK基因的突变/改变，其中人口是稳定的并在同一住宅里长时间居住。因此，我们试图找出住宅氡暴露是否与肺癌的基因状态存在任何关联。患者招募于年开始，在研究开始时估计样本量为例，但由于招募期较长，增加了患者数量。

结果1

检测氡气的装置的返回率也相当高，仅有38个氡气探测器（总数的11.7％）不能返回。该研究招募了名不吸烟者患肺癌，80％为女性，中位年龄为70岁。主要病理组织学类型是腺癌（78.3％），其次是鳞状细胞癌（9.3％），60.4％的病例在诊断时为IV期。氡的中位浓度为Bq·m-3（四分位距：-Bq·m-3），44％的参与者与吸烟者一起生活20年。在测量住宅中的氡气，参与者住在住宅内的中位数为30年（四分位距：15-44岁）。在名（占总数的64.7％）参与者中进行EGFR突变分析，在80名（24.8％）参与者中进行ALK分析。在所分析的患者中EGFR突变占比为42％，并且最常见的突变是外显子19缺失（占所有突变的56.3％），接着是外显子21（LR）单点突变（39.1％），剩余突变频率极低，15％的患者为ALK重排，EGFR突变患者的中位年龄为67.5岁，而没有EGFR突变的患者的中位年龄为69岁（p=0.）。诊断为ALK易位患者的中位年龄为57岁，而无ALK易位患者的中位年龄为67.5岁（p=0.）

表1在EGFR和ALK基因中观察到的突变

结果2

与野生型相比，具有EGFR突变的患者住宅中氡浓度的差异小（EGFR野生型与EGFR突变相比，为Bq·m-3，而EGFR野生型时为Bq·m-3）（图1a）。EGFR突变的患者住宅中氡浓度，没有统计学上的差异。当我们分析两个最常见的突变，外显子19缺失与外显子21（LR）单点突变时，我们观察到显著性差异（p=0.）。具有外显子19缺失的个体住宅中具有接近两倍高的氡含量（外显子19缺失为Bq·m-3，外显子21（LR）单点取代突变为Bq·m-3）。无EGFR突变的参与者和具有外显子19缺失或外显子21（LR）单点突变的家庭氡浓度分别如图1b和1c所示。当对ALK易位进行类似的分析时，具有ALK易位的个体与ALK阴性患者之间住宅中测量的氡水平没有显着差异。然而，ALK易位的参与者住宅中具有高的氡含量（分别为和Bq·m-3）（图2）

表2EGFR和ALK突变状态的改变与其住宅中氡浓度的关系

图1住宅氡暴露与a）EGFR突变，b）外显子19缺失和c）外显子21（LR）点突变之间的关系。星号表示显著性差异，95％的置信区间

图2住宅氡和ALK重排之间的关系，星号表示显著性差异，95％的置信区间

讨论

我们确定住宅氡的含量可能与从未吸烟者肺癌的驱动基因改变相关联。我们没有观察到住宅氡水平与EGFR突变状态之间的关联性。我们发现具有外显子19缺失的个体比具有外显子21（LR）单点突变的个体具有接近两倍的住宅氡水平。对比无ALK重排的个体，患有ALK易位的患者家中，住宅氡水平也高得多。这个观察可能意味着α辐射（通过住宅氡）可能在从未吸烟者的肺癌发生中起作用。

在本研究中，15％的患者具有ALK重排。这与其他研究报道了从未吸烟者中的5-11％的ALK重排不一致；KWAK等人的研究观察到5.5％的频率，虽然这里面包括24％的曾经吸烟的患者。其他研究报告在美国的重排率为6.9％，虽然吸烟者的频率接近40％。在同时吸烟者和从不吸烟者的最大队列研究中，ALK的阳性率为5％。与其他报道类似，我们观察到EGFR突变患者的年龄与EGFR未突变患者相似。对于ALK易位，易位阳性的患者比无ALK易位的不吸烟患者大约年轻7-10岁。本研究中75％的参与者的住宅中氡浓度Bq·m-3，这种高浓度氡暴露提供了对驱动基因改变的影响合理解释。

结论

总之，目前的研究结果表明住宅中氡暴露可能会导致从未吸烟的肺癌患者的驱动基因突变状态发生变化，尽管本研究的结果不具有统计学意义。氡是肺癌的第二个危险因素，但在临床医生考虑危险因素时，经常忽视了氡暴露。迫切需要进一步研究氡对非吸烟者的影响，但应该记住，氡暴露增加了所有肺癌的风险，卫生当局应该保护人类免受这种风险。

信息来源：

AlbrtoRuano-Ravina,MaríaTorrs-Durán.t.al.Rsidntialradon,EGFRmutationsandALKaltrationsinnvr-smokinglungcancrcass.LungcancrIAA.RUANO-RAVINAETAL.July.

赞赏

人赞赏

转载请注明：http://www.ezrgo.com/jbyf/6092.html