早期非小细胞肺癌新疗法立体定向放疗
本文作者：陈明董百强
作者单位：医院
随着放疗技术和理念的不断进步，SBRT在早期NSCLC中已取得良好的局部控率和生存率，达到与手术相似的疗效，是一种安全有效的治疗手段，在晚期肺孤立转移灶中同样有很高的应用价值。
非小细胞肺癌(NSCLC)占原发性肺癌的75%~80%，早期（T1-2N0M0）NSCLC首选手术，5年生存率约为40%~70%。在体部立体定向放疗(SBRT)出现之前，因高龄或合并内科疾病不可手术或拒绝手术的早期患者多采用常规分割放疗，即总剂量60~70Gy，单次1.8~2.5Gy，每周5次，各家报道的5年生存率很不理想且差别很大（6%~42%）。
常规分割放疗早期NSCLC经验如下：①不做淋巴引流区预防照射，区域性复发并不多见，原发病灶未控和/或进展是主要失败原因；②剂量-效应关系明显，提高放射生物等效剂量（BED）可提高疗效。
SBRT的物理技术和生物学理念
普通三维适形或调强技术进行剂量递增会增加正常组织的放射性损伤，较长的总治疗时间会降低肿瘤局控率。而SBRT具有分割次数少和单次剂量高的特点，其临床优势可归因为:
①图像引导和大分割提高肿瘤剂量的同时，减少正常组织的照射剂量；
②线性二次模型(linarquadraticmodl，LQ)预测大分割放疗的肿瘤生物效应被低估；
③大多数肿瘤的SBRT临床效应可用经典“4R”理论解释，疗效显著是因为更高的BED；一些肿瘤或许并不缺氧，分次放疗的再氧合并不产生明显的增益；很短的疗程对抗肿瘤细胞再增殖；
④对于某些肿瘤而言，大分割照射能激发抗肿瘤免疫，放疗与免疫的联合应用是非常值得研究的领域。
早期NSCLC的立体定向放疗
早期不可手术NSCLC的SBRT
早期不可手术NSCLC的放疗效果可与手术相媲美，对于老年或合并有较严重基础疾病的患者，SBRT在一定程度上优于手术治疗。
美国多中心Ⅱ期临床研究(RT0G-)中，55例早期周围型不可手术NSCLC采用的剂量分割方式为18Gy×3次，中位随访时间34.4个月，3年肿瘤局部控制率、无病生存率以及总生存率分别为97.6%、48.3%和55.8%，中位总生存时间48.1个月，不良反应可耐受，无治疗相关死亡发生。虽然各研究报道的局部控制率和生存率存在差别，但均证实SBRT安全有效，目前已被列入治疗不可手术早期不可手术NSCLC的首选方法。
早期可手术NSCLC的SBRT
SBRT除用于早期不可手术NSCLC患者外，也有研究将其运用于可手术的NSCLC。
年，Onishi等对例早期NSCLC进行回顾性分析，其中可手术患者87例（35%），剂量18~75Gy/1~22次，中位BEDGy，该研究提示BED是否大于Gy是治疗成败的关键，BED≥Gy者3年总生存率达88.4%，＜Gy则为69.4%。
日本进行了一项针对可手术的早期NSCLC的Ⅱ期临床研究（JCOG），65例患者采用12Gy×4次的剂量分割。中位随访45个月，3年生存率为76%，无4级及以上治疗相关毒性。
年Chang等报告SBRT（31例）vs手术（27例）的前瞻性随机对照研究结果，SBRT组3年生存率显著高于手术组（95%vs79%）；3年无区域淋巴结复发生存率、无局部复发生存率、无远处转移生存率均无明显差异。初步表明对于可手术的早期NSCLC，SBRT可达到与手术相似的疗效。
中央型及周围型NSCLC的SBRT疗效是否有差异？
Tim?mrman分析70例SBRT不可手术NSCLC的疗效，20~22Gy×3次。对于中央型肺癌（距气管和支气管≤1cm）患者，放疗相关毒副反应明显，但二者（中央型与周围型）的生存期无显著差异。Sashndra也报道了类似结果，说明肿瘤位置不影响疗效。
SBRT作为挽救性治疗
早期NSCLC的SBRT主要失败于野外复发和远处转移，局部和淋巴引流区域性复发少见。常规分割或SBRT后出现残留或复发，再程SBRT仍是比较理想的治疗手段，虽副作用明显但可控。
晚期NSCLC/肺转移瘤的SBRT
Baschnagl等对32例肺转移瘤行SBRT，60Gy/4~10次，中位随访27.6个月，1、2、3年局部控制率和生存率分别为97%、83%、76%以及92%、85%、63%，中位总生存时间40个月。未观察到4度以上毒副反应。SBRT治疗晚期肺孤立转移灶安全有效。
SBRT治疗NSCLC的毒性和影像学特点
SBRT后的影像学表现可分为早期反应和晚期反应，早期反应常见如放射性肺炎（RP）、放射性食管炎（RE），多发生在放疗后6个月内；晚期反应主要是放射性肺纤维化（RLF）发生在放疗后的6个月之后。这些毒性一般属于轻度，约10%可达到中度，但极少达到严重的程度。
根据单次CT结果不易区分SBRT后纤维化和肿瘤复发，因此需长期系统检查以监测其改变。一般典型的纤维化在初期会出现进展，6个月后趋于稳定。RTOG建议根据CT来监测肿瘤变化，如有增大则进一步PET/CT以明确是否存在与原发肿瘤类似的SUV升高，若PET/CT考虑复发则建议穿刺活检证实。
SBRT治疗NSCLC预后因素
放疗总剂量及分割方式与预后有明显量效关系，肿瘤数目、大小、靶体积等肿瘤负荷指标也与预后明显相关。多因素分析中，总靶体积＜20cm3是预后的有利因素。T1期的局控率明显高于T2。
SBRT的不足
与手术相比，SBRT创伤小，但不能进行系统淋巴结清扫及取得病理，存在一定比例区域失败。一小部分患者首次治疗未取得病理，后续或复发转移后全身治疗方案的制定缺少病理和分子病理的指导。因此，SBRT在疾病诊断和分期的准确性、完整性方面存在一定缺陷。
结语
随着放疗技术和理念的不断进步，SBRT在早期NSCLC中已取得良好的局部控率和生存率，达到与手术相似的疗效，是一种安全有效的治疗手段，在晚期肺孤立转移灶中同样有很高的应用价值。
SBRT的正常组织损伤主要表现为轻度的局部放射性肺纤维化，一般不引起明显临床症状，少数患者因放疗靶区临近胸壁，引起胸部疼痛，一般可耐受。
由于环境等问题，肺部磨玻璃样结节人群较以前明显增多，且往往为多发性，该类没有病理的疑似人群是否积极行SBRT，目前鲜有研究报道。
PET/CT等影像技术的发展提高了肺癌诊断的准确性，对于治疗前分期也有重要价值。
同时，放疗对免疫系统的影响已改变其仅为局部治疗的初衷，放疗与免疫治疗相结合是非常值得研究的领域。
未来SBRT能否更广泛的用于治疗肺癌是机遇和挑战并存，值得期待。
来源：肿瘤医学论坛
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