晚期非小细胞肺癌的治疗策略
肺癌的发生率及死亡率在我国恶性肿瘤中均位居首位，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%～85%，5年生存率仅15%左右，约70%的NSCLC患者确诊时即为晚期。化学治疗是晚期NSCLC的标准治疗方法之一，但近年来传统细胞毒性药物的疗效已经到达平台。以与肿瘤发生、发展相关的驱动基因为靶点，研发新的药物，进行有针对性的个体化分子靶向治疗，从而改善患者预后为当今肺癌研究的热点，其中表皮生长因子受体(EGFR)和间变淋巴瘤激酶(ALK)的发现在NSCLC的个体化治疗中具有里程碑式的意义。
化学治疗
体力状态评分(PS)较好的晚期肺癌患者可采用含铂化疗方案。多药联合方案1年生存率约30%～40%，优于单药化疗方案。对于鳞癌患者，通常采用吉西他滨/顺铂方案作为一线治疗方案；对于非鳞癌患者，一线治疗可采用培美曲塞/卡铂(顺铂)、紫杉醇/卡铂(加或不加贝伐单抗)。基于紫杉醇/卡铂方案的毒性反应，很多学者常采用含培美曲塞方案治疗肺腺癌。POINTBREAK研究证实了卡铂/培美曲塞/贝伐单抗的可行性，并且表示紫杉醇/卡铂方案毒性反应大于含培美曲塞方案，但是生存无明显差异。一项回顾性研究表示紫杉醇/卡铂方案联合贝伐单抗对提高老年晚期肺癌患者的生存无明显提高。对于PS≥2分的晚期NSCLC患者，NCCN指南推荐单药化疗或含铂联合化疗方案。但考虑到联合化疗的毒性反应，PS≥2分的晚期NSCLC患者通常采用单药化疗。
一项Ⅲ期随机对照临床研究表示相对于标准紫杉醇/卡铂方案，白蛋白结合型紫杉醇/卡铂方案能降低神经毒性，提高有效率。FDA批准白蛋白结合型紫杉醇/卡铂用于不适合手术或放射治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者。NCCN推荐白蛋白结合型紫杉醇/卡铂方案用于PS评分较好(0～1)的晚期NSCLC患者的一线治疗。
靶向治疗
贝伐单抗年FDA批准贝伐单抗用于不可手术，局部晚期，复发或转移性非鳞癌NSCLC患者。接受贝伐单抗联合化疗治疗的患者必须满足无近期出血史，非鳞癌这两项基本条件。对于无EGFR及ALK基因突变的PS较好的非鳞癌患者，贝伐单抗联合化疗是很好的选择。
EGFREGFR是一种跨膜受体，近80%～85%的NSCLC患者可检测到EGFR，最常见的EGFR突变为外显子19LREA缺失(见于45%的患者)和外显子21LR突变(见于40%的患者)，二者都会导致酪氨酸激酶结构域活化，且都与肿瘤小分子酪氨酸激酶受体拮抗剂(tyrosinekinaseinhibitors，TKI)的敏感度相关。其他类型突变的发生率相对较低，其中外显子20的TM突变与TKI耐药有关。IPASS、OPTIMAL、EURTAC等的研究结果显示，EGFR突变阳性患者在一线治疗时采用吉非替尼、厄洛替尼的疗效要明显好于传统含铂方案化疗。ISEL、BR21等关于TKI二、三线治疗研究结果显示，与安慰剂相比，TKI可明显延长晚期NSCLC患者生存时间。INTEREST[14]的研究结果进一步证实，在未经选择的NSCLC患者中，吉非替尼与传统的标准二线化疗药物多西他赛的疗效相当，但毒副反应明显降低。继吉非替尼、厄洛替尼之后全球第三个上市的TKI埃克替尼于年上市。以中医院作为组长单位的一项埃克替尼和吉非替尼的头对头的Ⅲ期临床研究显示埃克替尼与吉非替尼中位无进展生存期(PFS)、疾病控制率、客观缓解率相当，中位疾病进展时间(TTP)高于吉非替尼组。
ALKALK融合基因阳性的非小细胞肺癌患者临床特征与EGFR突变的NSCLC相似(腺癌，不吸烟或轻度吸烟患者)，但两者多数情况下不同时存在。ALK融合基因阳性更容易在年轻患者以及更晚期的NSCLC患者中发生，而这种情况在EGFR突变患者中未发现。尽管ALK阳性者的某些特征与EGFR突变者相似，但前者不能从TKI靶向治疗中获益。
ProfileA研究结果：例ALK阳性的NSCLC患者应用克唑替尼、培美曲塞或多西他赛进行二线治疗，克唑替尼治疗组PFS、总缓解率(ORR)均明显好于化疗组。年亚太肺癌大会(APLCC)上报告的A试验研究结果显示克唑替尼同样能显著改善亚裔患者疲劳、胸闷、疼痛和咳嗽等肺癌相关症状和生活质量。在亚组分析中显示：亚裔患者及非亚裔患者的疗效和安全性均无显著差别。年NCCN指南推荐，晚期NSCLC患者在开始治疗前应常规进行ALK检测，并建议阳性患者首先接受克唑替尼治疗。
其他除EGFR突变、ALK融合、KRAS突变之外，在NSCLC中还存在其他基因的突变、转位或融合，包括BRAF、cMET、PI3KCA和人表皮生长因子受体2(HER-2)等，基于这些靶点的治疗药物也正在研发之中。一项关于BRAF拮抗剂dabrafenib的II期临床研究证实，dabrafenib较其他传统化疗方案耐受性好，主要毒性反应有疲乏，恶心，食欲降低等。对于无已知基因突变的肺癌患者，RET和ROS1基因突变的发生率远高于一般肺癌患者。
替吉奥
在我国已经批准用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌。目前已有的研究结果显示，替吉奥在晚期NSCLC也有较好的疗效，II期临床研究显示替吉奥单药治疗晚期NSCLC的有效率为12.5%～22.0%，替吉奥联合顺铂一线治疗晚期非小细胞肺癌的有效率可达67.9%，并且耐受性很好。日本一项替吉奥治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究结果显示S-1联合顺铂与多西他赛联合顺铂相比,无论是OS还是PFS,二者均没有显著差异。替吉奥在晚期NSCLC患者中疗效值得期待，有望成为晚期NSCLC一线和二线治疗新的选择。
展望
