肺癌医治新靶点B7家族成员HHLA
导读
肿瘤免疫疗法，特别是采取PD-1，PD-L1和CTLA-4的免疫检查点抗体疗法显著改良非小细胞肺癌(NSCLC)的预后。和PD-L1、PD-L2、B7x和B7-H3一样，HHLA2是新发现的B7/CD28家族成员，其与CD28家族受体PD-1和CTLA-4结合，对T细胞的功能起着免疫抑制的调控作用。因此，其可作为肿瘤免疫医治的新靶点。但是，关于HHLA2在NSCLC上的表达情况及临床意义的信息仍十分有限。在前期的研究中发现，HHLA2表达在造血干细胞和组成型表达在人单核细胞上，同时经LPS和IFN-γ引诱的B细胞也表达该份子。但HHLA2不在DC和T细胞上表达。研究人员采取HHLA2特异性抗体(clone.1)及构建于个NSCLC样品的肿瘤芯片进行免疫组织化学实验。同时，进一步对这些病人的临床病理学进行了研究。
研究发现，包括不同的亚型，66%的NSCLC都表达HHLA2，而在大部分正常的肺组织细胞中都不表达。同时，对在肺癌中肿瘤HHLA2的表达与临床病理变化关系的研究结果显示，HHLA2表达与目标人群的年龄和性别没有显著的关系。
EGFR与KRAS突变是NSCLC中常见的驱动致瘤突变，携带这些突变的肺癌患者具有独特的病发机理、临床特点和病发进程。结果显示在发现队列(discoverycohort)中，HHLA2的表达量分别为75.6%(EGFR突变)、62.9%(KRAS突变)和52.7%(EGFR和KRAS野生型)。EGFR突变的NSCLC与肿瘤HHLA2高表达密切相干，其中发现队列为(%vs.53%,P=0.01)，验证队列(validationcohort)则为(89%vs.69%,P=0.01)。
研究进一步检测了肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)与HHLA2表达的关系。在发现队列中，HHLA2在TIL低含量患者中的表达量为60%，在TIL含量高的患者中的表达量为68%，结果其实不显著。另一方面，在验证队列中，HHLA2的阳性率则与TIL参数显著相干(Lhigh,67%vs.86%,p=0.03)。同时，多变量分析结果显示，HHLA2在肺腺癌中的表达与EGFR的突变状态[OR=0.%CI(0.13,0.22)，p=0.]和TIL的含量参数(w)[OR=3.22,95%CI(1..28)，p=0.]独立相干。
在未来的工作中，影响HHLA2的表达因素，例如T细胞亚型，其他共抑制因子PD-L1、B7-H3和B7x的表达量需要进一步进行研究。同时，还需要大量的实验去考察HHLA2过表达肿瘤与生存特性之间的关系。总之，HHLA2在NSCLC中的广泛表达，以及其与EGFR突变状态和在肺腺癌细胞中TILs含量的关系，使其在免疫疗法医治肺癌中成为具有运用潜力的新靶点。
肿瘤组织中TIL的不同含量(A)及HHLA2在肺癌细胞和正常肺部细胞中的表达(B、C)免疫组化染色图
一孔之见：
靶向医治中新靶点的发现，有助于减少医治时产生的脱靶效应和耐药性。同时，与其他免疫检查点药物的联合使用是未来肿瘤免疫医治的必定趋势。将新靶点继续开发为双特性抗体，并与细胞医治如CIK联合使用，也会显示出较好的运用前景。
文章来源：ClinicalCancerResearch
文章标题：HHLA2,aNewImmuneCheckpointMemberoftheB7Family,IsWidelyExpressedinHumanLungCancerandAssociatedwithEGFRMutationalStatus.
编译：趣多多
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